Visando o ODC como um alvo imunoterapêutico em NSCLC com deficiência de via STK11 (LKB1) (DFMO)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Os pacientes devem ter doença mensurável com base no RECIST 1.1
• Os pacientes devem ter tecido de arquivo, quando disponível. Os pacientes inscritos no ensaio de escalonamento de fase 1, onde o tecido de arquivo não está disponível, serão submetidos a uma nova biópsia, quando clinicamente viável, após discussão com o patrocinador.
• Os pacientes inscritos no estudo de Fase II devem estar dispostos e ser capazes de fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral.
• Pontuação proporcional ao tumor de PD-L1 ≥1%
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Desempenho ECOG.
• Os pacientes devem demonstrar função orgânica adequada em todos os laboratórios de triagem. Os laboratórios de triagem devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.
• Os pacientes devem ter um diagnóstico histológico ou citológico de NSCLC em estágio IV.
• Os pacientes devem abrigar uma mutação STK11 por meio de ensaio certificado pela CLIA.
• Fase I: Os pacientes podem ter progressão de pelo menos uma linha anterior de terapia.
• Fase II: Os pacientes devem ser virgens de tratamento no cenário de estágio IV, com exceção de pacientes cujos tumores abrigam uma mutação ativadora (incluindo, entre outros, EGFR, ALK, ROS1) e foram previamente tratados com terapia direcionada.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar gravidez negativa na urina ou no soro 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção de barreira, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
• Os pacientes não podem ter perda auditiva clinicamente significativa que exija um aparelho auditivo.

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou que participaram de um estudo de um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Pacientes com diagnóstico de imunodeficiência ou que estejam recebendo terapia com esteróides sistêmicos em doses ≥ 10 mg de prednisona ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora sistêmica nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental.
• Pacientes com histórico conhecido de doença tuberculosa (Mycobacterium tuberculosis).
• Pacientes com hipersensibilidade ao pembrolizumabe, DFMO ou qualquer um de seus excipientes.
• Pacientes inscritos no estudo de fase II, que tiveram tratamento prévio com um inibidor de PD1 ou PDL1, anticorpo anti-CTLA 4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que atinja especificamente a via do ponto de controle imunológico no cenário de estágio IV (ou seja, não "ingênua em terapia imunológica").
• Pacientes que receberam radiação torácica >30Gy dentro de seis meses após a primeira dose de pembrolizumabe.
• Pacientes que tiveram um anticorpo monoclonal anticâncer (mAb) anterior nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 do estudo ou que não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Os pacientes que foram submetidos a uma cirurgia de grande porte devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Pacientes que têm uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.

As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.

• Pacientes com metástase ativa conhecida no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
• Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos.
• Pacientes com infecção ativa que necessitam de terapia sistêmica.
• Pacientes que tenham histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, que aumentaria substancialmente o risco de incorrer em eventos adversos (EAs) dos medicamentos do estudo, que interferiria na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não é do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Pacientes com transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que possa interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Pacientes com histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Pacientes que têm hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C (por exemplo, RNA de HCV [qualitativo] é detectado).
• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• Pacientes com histórico ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que necessite ou necessite de esteróides.
• Pacientes que apresentam evidências de doença pulmonar intersticial (DPI).
• Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca sintomática (classe II-IV da NYHA).
• Pacientes portadores de variantes STK11 listadas no ClinVAR como benignas ou provavelmente benignas serão excluídas deste estudo.