Cibler l'ODC en tant que cible immunothérapeutique dans le CPNPC déficient en voie STK11 (LKB1) (DFMO)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être disposés et capables de fournir un consentement/assentiment éclairé écrit pour l'essai.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1
• Les patients doivent disposer de tissus d'archives lorsqu'ils sont disponibles. Les patients inscrits à l'essai d'escalade de phase 1 où les tissus d'archives ne sont pas disponibles subiront une nouvelle biopsie lorsque cela est cliniquement réalisable après discussion avec le promoteur.
• Les patients inscrits à l'essai de phase II doivent être disposés et capables de fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou par excision nouvellement obtenue d'une lésion tumorale.
• Score proportionnel à la tumeur de PD-L1 ≥1 %
• Les patients doivent avoir un indice de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
• Les patients doivent démontrer une fonction organique adéquate dans tous les laboratoires de dépistage. Des laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de CPNPC de stade IV.
• Les patients doivent héberger une mutation STK11 via un test certifié CLIA.
• Phase I : les patients peuvent présenter une progression par rapport à au moins une ligne de traitement antérieure.
• Phase II : les patients doivent être naïfs de traitement au stade IV, à l'exception des patients dont les tumeurs hébergent une mutation activatrice (y compris, mais sans s'y limiter, EGFR, ALK, ROS1) et ont été préalablement traités avec une thérapie ciblée.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant recevoir la première dose du médicament à l'étude.
• Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contrôle des naissances ou à être chirurgicalement stériles ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode adéquate de contraception barrière en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les patients ne peuvent pas avoir une perte auditive cliniquement significative nécessitant une aide auditive.

Critère d'exclusion:

• Patients qui participent et reçoivent actuellement une thérapie à l'étude ou ont participé à une étude sur un agent expérimental et ont reçu une thérapie à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• Patients ayant un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique à des doses ≥ 10 mg de prednisone ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur systémique dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Patients ayant des antécédents connus de tuberculose (Mycobacterium tuberculosis).
• Patients présentant une hypersensibilité au pembrolizumab, au DFMO ou à l'un de ses excipients.
• Patients inscrits à l'essai de phase II, qui ont déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de PD1 ou PDL1, un anticorps anti-CTLA 4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la voie du point de contrôle immunitaire au stade IV (c.-à-d. pas "naïfs en thérapie immunitaire").
• Patients ayant reçu une radiothérapie thoracique > 30 Gy dans les six mois suivant la première dose de pembrolizumab.
• Patients ayant déjà reçu un anticorps monoclonal anticancéreux (AcM) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure doivent s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Patients présentant une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.

Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif, ou le cancer du col de l'utérus in situ.

• Patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Patients atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Patients présentant une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Patients ayant des antécédents ou des preuves actuelles d'une affection, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'essai, qui augmenterait considérablement le risque d'événements indésirables (EI) dus aux médicaments de l'étude, qui interféreraient avec la participation du sujet. pendant toute la durée de l'essai ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Patients présentant un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Patients ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Patients qui ont connu une hépatite B active (par exemple, AgHBs réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• Patients ayant des antécédents ou des signes de pneumopathie non infectieuse active nécessitant ou nécessitant des stéroïdes.
• Patients présentant des signes de maladie pulmonaire interstitielle (MPI).
• Patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA II-IV).
• Les patients hébergeant des variantes STK11 répertoriées dans ClinVAR comme bénignes ou probablement bénignes seront exclues de cette étude.