Mirare all'ODC come bersaglio immunoterapeutico nel NSCLC con deficit di percorso (DFMO) STK11 (LKB1)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1
• I pazienti devono avere tessuto d'archivio, ove disponibile. I pazienti arruolati nello studio di escalation di fase 1 in cui il tessuto d'archivio non è disponibile saranno sottoposti a una nuova biopsia ove clinicamente fattibile dopo aver discusso con lo sponsor.
• I pazienti arruolati nello studio di Fase II devono essere disposti e in grado di fornire tessuto da una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale.
• Punteggio proporzionale al tumore di PD-L1 ≥1%
• I pazienti devono avere un performance status pari a 0 o 1 sulla scala di performance ECOG.
• I pazienti devono dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi in tutti i laboratori di screening. Gli esami di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall’inizio del trattamento.
• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di NSCLC in stadio IV.
• I pazienti devono presentare una mutazione STK11 tramite test certificato CLIA.
• Fase I: i pazienti possono avere una progressione da almeno una precedente linea di terapia.
• Fase II: i pazienti devono essere naïve al trattamento nello stadio IV, ad eccezione dei pazienti i cui tumori presentano una mutazione attivante (inclusa ma non limitata a EGFR, ALK, ROS1) e sono stati precedentemente trattati con una terapia mirata.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi contraccettivi o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• I pazienti non possono avere una perdita dell’udito clinicamente significativa che richieda un apparecchio acustico.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o che hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia in studio o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che ricevono terapia steroidea sistemica a dosi ≥ 10 mg di prednisone o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva sistemica entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Pazienti con una storia nota di malattia tubercolare (Mycobacterium tuberculosis).
• Pazienti che presentano ipersensibilità a pembrolizumab, DFMO o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Pazienti arruolati nello studio di fase II, che hanno avuto un precedente trattamento con un inibitore PD1 o PDL1, un anticorpo anti-CTLA 4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che abbia come bersaglio specifico il percorso del checkpoint immunitario nella fase IV (ad es. non "naïve alla terapia immunitaria").
• Pazienti che hanno ricevuto radiazioni toraciche > 30 Gy entro sei mesi dalla prima dose di pembrolizumab.
• Pazienti che avevano precedentemente assunto un anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia.
• Pazienti con un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o che richiede un trattamento attivo.

Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.

• Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
• Pazienti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
• Pazienti che hanno un'infezione attiva che richiede terapia sistemica.
• Pazienti che hanno una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, che aumenterebbe sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (EA) dai farmaci in studio, che potrebbero interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
• Pazienti con un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Pazienti con epatite B attiva (ad esempio, HBsAg reattivo) o epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]).
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio.
• Pazienti con anamnesi o evidenza di polmonite attiva non infettiva che ha richiesto o richiede steroidi.
• Pazienti che presentano evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD).
• Pazienti con una storia di insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA II-IV).
• I pazienti che presentano varianti STK11 elencate in ClinVAR come benigne o probabilmente benigne saranno esclusi da questo studio.