Dirigirse a ODC como objetivo inmunoterapéutico en el NSCLC de vía deficiente STK11 (LKB1) (DFMO)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1
• Los pacientes deben tener tejido de archivo cuando esté disponible. Los pacientes inscritos en el ensayo de escalada de fase 1 donde no hay tejido de archivo disponible se someterán a una nueva biopsia cuando sea clínicamente posible después de discutirlo con el patrocinador.
• Los pacientes inscritos en el ensayo de Fase II deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral.
• Puntuación proporcional del tumor de PD-L1 ≥1%
• Los pacientes deben tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
• Los pacientes deben demostrar una función orgánica adecuada en todos los laboratorios de detección. Los laboratorios de detección deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de NSCLC en estadio IV.
• Los pacientes deben albergar una mutación STK11 mediante un ensayo certificado por CLIA.
• Fase I: los pacientes pueden tener progresión de al menos una línea de terapia anterior.
• Fase II: los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo en el escenario IV, con la excepción de los pacientes cuyos tumores albergan una mutación activadora (incluidos, entre otros, EGFR, ALK, ROS1) y fueron tratados previamente con terapia dirigida.
• Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico o en orina negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
• Las pacientes mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos o ser quirúrgicamente estériles o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Los pacientes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera adecuado comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Los pacientes no pueden tener una pérdida auditiva clínicamente significativa que requiera un audífono.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente participan y reciben la terapia del estudio o que participaron en un estudio de un agente en investigación y recibieron la terapia del estudio o utilizaron un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.
• Pacientes que tengan un diagnóstico de inmunodeficiencia o estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos en dosis ≥ 10 mg de prednisona o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Pacientes que tengan antecedentes conocidos de enfermedad de tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis).
• Pacientes que tengan hipersensibilidad al pembrolizumab, DFMO o cualquiera de sus excipientes.
• Los pacientes inscritos en el ensayo de fase II, que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PDL1, anticuerpo anti-CTLA 4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la vía del punto de control inmunológico en el escenario del estadio IV (es decir, no "sin experiencia en inmunoterapia").
• Pacientes que hayan recibido radiación torácica> 30 Gy dentro de los seis meses posteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
• Pacientes que tuvieron un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se han recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Los pacientes que han recibido cirugía mayor deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
• Pacientes que tienen una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, o el cáncer de cuello uterino in situ.

• Pacientes que tienen metástasis activa conocida en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• Pacientes que tengan enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Pacientes que tienen una infección activa que requieren terapia sistémica.
• Pacientes que tienen antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, que aumentaría sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) de los medicamentos del estudio, que interferirían con la participación del sujeto. durante toda la duración del ensayo o no es lo mejor para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante.
• Pacientes que tienen un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Pacientes que tengan antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Pacientes que tienen hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la terapia del estudio.
• Pacientes que tienen antecedentes o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa que requirió o requiere esteroides.
• Pacientes que tienen evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI).
• Pacientes que tienen antecedentes de insuficiencia cardíaca sintomática (clase II-IV de la NYHA).
• Los pacientes que albergan variantes de STK11 enumeradas en ClinVAR como benignas o probablemente benignas serán excluidos de este estudio.