Målretting av ODC som et immunterapeutisk mål i STK11 (LKB1) Pathway-Deficient NSCLC (DFMO)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til forsøket.
• Pasienter må være ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Pasienter må ha målbar sykdom basert på RECIST 1.1
• Pasienter må ha arkivvev der det er tilgjengelig. Pasienter som er registrert i fase 1-eskaleringsstudien der arkivvev ikke er tilgjengelig, vil gjennomgå en ny biopsi der det er klinisk mulig etter diskusjon med sponsor.
• Pasienter som er registrert i fase II-studien må være villige og i stand til å gi vev fra en nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon.
• Svulstproporsjonal score på PD-L1 ≥1 %
• Pasienter må ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
• Pasienter må demonstrere tilstrekkelig organfunksjon på alle screeninglaboratorier. Screeninglaboratorier bør utføres innen 10 dager etter behandlingsstart.
• Pasienter må ha en histologisk eller cytologisk diagnose av stadium IV NSCLC.
• Pasienter må ha en STK11-mutasjon via CLIA-sertifisert analyse.
• Fase I: Pasienter kan ha progresjon fra minst én tidligere behandlingslinje.
• Fase II: Pasienter må være behandlingsnaive i stadium IV-innstillingen, med unntak av pasienter hvis svulster har en aktiverende mutasjon (inkludert men ikke begrenset til EGFR, ALK, ROS1) og som tidligere ble behandlet med målrettet terapi.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin.
• Mannlige pasienter bør godta å bruke en adekvat metode for barriereprevensjon fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
• Pasienter kan ikke ha klinisk signifikant hørselstap som krever høreapparat.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for øyeblikket deltar i og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukte et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen.
• Pasienter som har diagnosen immunsvikt eller som får systemisk steroidbehandling i doser ≥ 10 mg prednison eller annen form for systemisk immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling.
• Pasienter som har en kjent historie med TB-sykdom (Mycobacterium tuberculosis).
• Pasienter som har overfølsomhet overfor pembrolizumab, DFMO eller noen av dets hjelpestoffer.
• Pasienter som er registrert i fase II-studien, som har hatt tidligere behandling med en PD1- eller PDL1-hemmer, anti-CTLA 4-antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som spesifikt retter seg mot immunsjekkpunktveien i stadium IV-innstillingen (dvs. ikke "immunterapi naiv").
• Pasienter som har mottatt thoraxstråling >30Gy innen seks måneder etter første dose pembrolizumab.
• Pasienter som tidligere hadde et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Pasienter som har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.

Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller in situ livmorhalskreft.

• Pasienter som har en kjent metastase i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt.
• Pasienter som har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene.
• Pasienter som har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Pasienter som har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, som vil øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser (AE) fra studiemedisinene, som ville forstyrre forsøkspersonens deltakelse. for hele prøveperioden eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Pasienter som har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Pasienter som har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Pasienter som har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Pasienter som har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.
• Pasienter som har en historie med eller tegn på aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde eller krever steroider.
• Pasienter som har tegn på interstitiell lungesykdom (ILD).
• Pasienter som har en historie med symptomatisk (NYHA klasse II-IV) hjertesvikt.
• Pasienter som har STK11-varianter oppført i ClinVAR som benigne eller sannsynlig-godartede vil bli ekskludert fra denne studien.