ODC targeten als immunotherapeutisch doelwit bij STK11 (LKB1) Pathway-deficiënte NSCLC (DFMO)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek.
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1
• Patiënten moeten, indien beschikbaar, over archiefmateriaal beschikken. Patiënten die zijn ingeschreven voor het fase 1-escalatieonderzoek en waarbij geen archiefmateriaal beschikbaar is, zullen waar klinisch haalbaar een nieuwe biopsie ondergaan, na overleg met de sponsor.
• Patiënten die deelnemen aan de Fase II-studie moeten bereid en in staat zijn om weefsel te leveren uit een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie.
• Tumorproportionele score van PD-L1 ≥1%
• Patiënten moeten een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
• Patiënten moeten in alle screeningslaboratoria een adequate orgaanfunctie aantonen. Screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• Patiënten moeten een histologische of cytologische diagnose van stadium IV NSCLC hebben.
• Patiënten moeten een STK11-mutatie hebben via een CLIA-gecertificeerde test.
• Fase I: Patiënten kunnen progressie vertonen ten opzichte van ten minste één eerdere therapielijn.
• Fase II: Patiënten moeten behandelingsnaïef zijn in de fase IV-setting, met uitzondering van patiënten bij wie de tumoren een activerende mutatie herbergen (waaronder maar niet beperkt tot EGFR, ALK, ROS1) en die eerder met gerichte therapie zijn behandeld.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn twee methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten gedurende het verloop van het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
• Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate barrière-anticonceptiemethode, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.
• Patiënten kunnen geen klinisch significant gehoorverlies hebben waarvoor een hoortoestel nodig is.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel deelnemen aan en onderzoekstherapie krijgen of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis behandeling.
• Patiënten bij wie de diagnose immunodeficiëntie is gesteld of die systemische behandeling met steroïden krijgen in doses ≥ 10 mg prednison of een andere vorm van systemische immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van tuberculose (Mycobacterium tuberculosis).
• Patiënten die overgevoelig zijn voor pembrolizumab, DFMO of één van de hulpstoffen.
• Patiënten die deelnamen aan het fase II-onderzoek en die eerder zijn behandeld met een PD1- of PDL1-remmer, anti-CTLA 4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op de immuuncheckpointroute in de fase IV-setting (d.w.z. niet "immuuntherapie-naïef").
• Patiënten die binnen zes maanden na de eerste dosis pembrolizumab thoracale bestraling >30Gy hebben gekregen.
• Patiënten die eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker hadden binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet hersteld zijn (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan, moeten vóór aanvang van de behandeling voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie.
• Patiënten met een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist.

Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker.

• Patiënten met een bekende actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad.
• Patiënten met een actieve infectie die systemische therapie vereisen.
• Patiënten met een geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, die het risico op het optreden van bijwerkingen (AE's) aanzienlijk zou verhogen als gevolg van de onderzoeksmedicijnen, die de deelname van de proefpersoon zouden verstoren gedurende de volledige duur van het onderzoek of als het naar de mening van de behandelende onderzoeker niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen.
• Patiënten met een bekende psychiatrische stoornis of verslavingsstoornis die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) (HIV 1/2 antilichamen).
• Patiënten bij wie actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C bekend is (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
• Patiënten die binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend vaccin hebben gekregen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van of enig bewijs van actieve niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn of zijn.
• Patiënten met aanwijzingen voor interstitiële longziekte (ILD).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatisch hartfalen (NYHA-klasse II-IV).
• Patiënten met STK11-varianten die in ClinVAR als goedaardig of waarschijnlijk goedaardig zijn vermeld, zullen van dit onderzoek worden uitgesloten.