Dekódování vývojových poruch u Humamů (devodecode)

Vývojové poruchy, které zahrnují vrozené anomálie a mentální postižení – včetně poruch autistického spektra – představují rozsáhlou skupinu patologií způsobených komplexním souborem genetických a environmentálních faktorů. Mohou postihnout několik orgánů nebo tkání, jako jsou mozkové abnormality, malformace hlavy a krku, srdeční vady, kosterní poruchy a oftalmologické nebo sluchové patologie. Vyskytují se u přibližně 2–3 % živě narozených dětí – každý rok v Evropě postihují přibližně 150 000 novorozenců (1). Tyto patologie jsou spojeny s vysokou morbiditou a mortalitou. V roce 2013 byly zodpovědné za 632 000 úmrtí na celém světě (2), což představuje velký sociální, ekonomický a zdravotní problém.

Společně tyto nemoci představují značnou výzvu, pokud jde o lékařskou péči a genetické poradenství, což podtrhuje dosavadní hlavní deficity základních a klinických znalostí.

V Hôpital Necker-Enfants malades a Institut des Maladies Génétiques Imagine se ročně léčí 20 000 až 25 000 pacientů trpících širokou škálou vývojových poruch. Multidisciplinární konzultace spolu s nejmodernějšími genomickými výzkumy, jako je komparativní genomová hybridizace (CGH) a sekvenování celého exomu (WES), poskytují zapojených výzkumných a klinických týmů hluboké znalosti o přirozené historii těchto onemocnění a fenotypy postižených pacientů a také lepší pochopení jejich genetického základu. Navzdory tomu je míra neznámých diagnóz velmi vysoká (přes 65–70 % případů zůstává bez zřetelné patofyziologické značky), a to jak kvůli heterogenitě těchto onemocnění, tak kvůli složitosti jejich genetické architektury, pravděpodobně zahrnující nekódující DNA v mnoho případů. Studium této nekódující DNA proto vyžaduje technologie, jako je sekvenování celého genomu (WGS).

Hlavním cílem projektu DEVO-DECODE je sladit naše v současnosti omezené znalosti o genetické architektuře vývojových poruch s našimi pokročilejšími znalostmi jejich „fenomu“. Ke splnění této výzvy navrhujeme využít odborných znalostí a zdrojů dostupných v rámci výzkumných a klinických týmů v Institut Imagine a Hôpital Necker, abychom:

1. vytvořit dobře charakterizované, homogenní kohorty.
2. systematizovat sběr vzorků z péče o pacienty pro biobanking a další studie.
3. provádět studie WGS nejen za účelem zpřesnění dat sekvenování exomů, ale především za účelem identifikace a ověření nekódujících změn DNA v transkribovaných i netranskribovaných genomových doménách.
4. vyvinout přesné preklinické modely pro funkční studie kandidátských patofyziologických drah.