Dekodowanie zaburzeń rozwojowych u Humamów (devodecode)

Zaburzenia rozwojowe, do których zaliczają się wady wrodzone i niepełnosprawność intelektualna, w tym zaburzenia ze spektrum autyzmu, stanowią szeroką grupę patologii, których przyczyną jest złożony zespół czynników genetycznych i środowiskowych. Mogą wpływać na kilka narządów lub tkanek, na przykład nieprawidłowości w mózgu, wady rozwojowe głowy i szyi, wady serca, zaburzenia układu kostnego oraz patologie okulistyczne lub słuchowe. Występują u około 2–3% żywych urodzeń – co roku w Europie dotykają około 150 000 noworodków (1). Patologie te wiążą się z dużą zachorowalnością i śmiertelnością. W 2013 r. były one odpowiedzialne za 632 000 zgonów na całym świecie (2), co stanowi poważny problem społeczny, gospodarczy i zdrowotny.

Razem choroby te stanowią poważne wyzwanie w zakresie opieki medycznej i poradnictwa genetycznego, podkreślając główne braki w dotychczasowej wiedzy podstawowej i klinicznej.

W szpitalu Necker-Enfants malades i Institut des Maladies Génétiques Imagine co roku leczy się od 20 000 do 25 000 pacjentów cierpiących na różnorodne zaburzenia rozwojowe. Konsultacje wielodyscyplinarne, w połączeniu z najnowocześniejszymi badaniami genomicznymi, takimi jak porównawcza hybrydyzacja genomu (CGH) i sekwencjonowanie całego egzomu (WES), zapewniają zaangażowanym zespołom badawczym i klinicznym dogłębną wiedzę na temat historii naturalnej tych chorób i fenotypów chorych pacjentów, a także lepsze zrozumienie ich podłoża genetycznego. Mimo to odsetek nieznanych rozpoznań jest bardzo wysoki (ponad 65–70% przypadków pozostaje bez wyraźnej etykiety patofizjologicznej), zarówno ze względu na heterogenność tych chorób, jak i złożoność ich architektury genetycznej, prawdopodobnie obejmującej niekodujący DNA w wiele przypadków. Badanie tego niekodującego DNA wymaga zatem technologii takich jak sekwencjonowanie całego genomu (WGS).

Głównym celem projektu DEVO-DECODE jest dostosowanie naszej obecnie ograniczonej wiedzy na temat architektury genetycznej zaburzeń rozwojowych z bardziej zaawansowaną wiedzą na temat ich „fenomu”. Aby sprostać temu wyzwaniu, proponujemy wykorzystać wiedzę i zasoby dostępne w zespołach badawczych i klinicznych w Institut Imagine i Hôpital Necker, aby:

1. tworzyć dobrze scharakteryzowane, jednorodne kohorty.
2. usystematyzować pobieranie próbek od pacjentów do celów biobankowania i innych badań.
3. przeprowadzać badania WGS nie tylko w celu udoskonalenia danych dotyczących sekwencjonowania egzomu, ale przede wszystkim w celu identyfikacji i walidacji niekodujących zmian w DNA, zarówno w domenach genomowych podlegających transkrypcji, jak i nietranskrypcji.
4. opracować precyzyjne modele przedkliniczne do badań funkcjonalnych potencjalnych ścieżek patofizjologicznych.