Afkodning af udviklingsforstyrrelser hos Humams (devodecode)

Udviklingsforstyrrelser, som omfatter medfødte anomalier og intellektuelle handicap - herunder autismespektrumforstyrrelser - udgør en stor gruppe af patologier, forårsaget af et komplekst sæt genetiske og miljømæssige faktorer. De kan påvirke flere organer eller væv, såsom hjerneabnormiteter, hoved- og nakkemisdannelser, hjertefejl, skeletlidelser og oftalmologiske eller hørende patologier. De forekommer hos omkring 2-3 % af de levende fødte - og rammer omkring 150.000 nyfødte hvert år i Europa (1). Disse patologier er forbundet med høje morbiditets- og dødelighedsrater. De var ansvarlige for 632.000 dødsfald på verdensplan i 2013 (2), hvilket repræsenterede et stort socialt, økonomisk og sundhedsmæssigt problem.

Tilsammen udgør disse sygdomme en betydelig udfordring med hensyn til lægebehandling og genetisk rådgivning, hvilket understreger de store mangler i grundlæggende og klinisk viden til dato.

På Hôpital Necker-Enfants malades og Institut des Maladies Génétiques Imagine behandles mellem 20.000 og 25.000 patienter, der lider af en lang række udviklingsforstyrrelser hvert år. Tværfaglige konsultationer sammen med avancerede genomiske undersøgelser, såsom komparativ genomhybridisering (CGH) og hel exome-sekventering (WES), giver de involverede forsknings- og kliniske teams indgående kendskab til disse sygdommes naturhistorie og berørte patienters fænotyper, samt en bedre forståelse af deres genetiske grundlag. På trods af dette er antallet af ukendte diagnoser meget høj (over 65-70% af tilfældene forbliver uden en særskilt patofysiologisk mærkning), på grund af både disse sygdommes heterogenitet og kompleksiteten af ​​deres genetiske arkitektur, hvilket sandsynligvis involverer ikke-kodende DNA i mange sager. At studere dette ikke-kodende DNA kræver derfor teknologier som helgenomsekventering (WGS).

Hovedformålet med DEVO-DECODE-projektet er at bringe vores i øjeblikket begrænsede viden om den genetiske arkitektur af udviklingsforstyrrelser på linje med vores mere avancerede viden om deres "fænomen". For at imødekomme denne udfordring foreslår vi at trække på den ekspertise og de ressourcer, der er tilgængelige i forsknings- og kliniske teams på Institut Imagine og Hôpital Necker, for at:

1. skabe velkarakteriserede, homogene kohorter.
2. systematisere indsamling af prøver fra patientbehandling til biobanking og andre undersøgelser.
3. udføre WGS-undersøgelser ikke kun for at forfine exome-sekventeringsdata, men frem for alt for at identificere og validere ikke-kodende DNA-ændringer, i både transskriberede og ikke-transskriberede genomiske domæner.
4. udvikle præcise prækliniske modeller til funktionelle undersøgelser af kandidatpatofysiologiske veje.