Entschlüsselung von Entwicklungsstörungen bei Humams (devodecode)

Entwicklungsstörungen, zu denen angeborene Anomalien und geistige Behinderungen – einschließlich Autismus-Spektrum-Störungen – gehören, stellen eine große Gruppe von Pathologien dar, die durch eine komplexe Reihe genetischer und umweltbedingter Faktoren verursacht werden. Sie können mehrere Organe oder Gewebe betreffen, wie z. B. Hirnanomalien, Kopf- und Halsfehlbildungen, Herzfehler, Skeletterkrankungen sowie Augen- oder Hörerkrankungen. Sie treten bei etwa 2-3 % der Lebendgeburten auf – jedes Jahr sind in Europa etwa 150.000 Neugeborene betroffen (1). Diese Pathologien sind mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten verbunden. Sie waren im Jahr 2013 weltweit für 632.000 Todesfälle verantwortlich (2) und stellten ein großes soziales, wirtschaftliches und gesundheitliches Problem dar.

Zusammengenommen stellen diese Erkrankungen eine erhebliche Herausforderung für die medizinische Versorgung und genetische Beratung dar und verdeutlichen die großen Defizite im bisherigen Grundlagen- und klinischen Wissen.

Im Hôpital Necker-Enfants malades und im Institut des Maladies Génétiques Imagine werden jedes Jahr zwischen 20.000 und 25.000 Patienten mit den unterschiedlichsten Entwicklungsstörungen behandelt. Multidisziplinäre Konsultationen sowie modernste genomische Untersuchungen wie vergleichende Genomhybridisierung (CGH) und Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) vermitteln den beteiligten Forschungs- und Klinikteams fundierte Kenntnisse über den natürlichen Verlauf dieser Krankheiten und Krankheiten die Phänotypen betroffener Patienten sowie ein besseres Verständnis ihrer genetischen Grundlagen. Dennoch ist die Rate unbekannter Diagnosen sehr hoch (über 65–70 % der Fälle bleiben ohne eindeutige pathophysiologische Kennzeichnung), was sowohl auf die Heterogenität dieser Krankheiten als auch auf die Komplexität ihrer genetischen Architektur zurückzuführen ist, an der wahrscheinlich nicht-kodierende DNA beteiligt ist viele Fälle. Die Untersuchung dieser nicht-kodierenden DNA erfordert daher Technologien wie die Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS).

Das Hauptziel des DEVO-DECODE-Projekts besteht darin, unser derzeit begrenztes Wissen über die genetische Architektur von Entwicklungsstörungen mit unserem fortgeschritteneren Wissen über deren „Phänomen“ in Einklang zu bringen. Um dieser Herausforderung zu begegnen, schlagen wir vor, auf das Fachwissen und die Ressourcen der Forschungs- und Klinikteams am Institut Imagine und im Hôpital Necker zurückzugreifen, um:

1. Erstellen Sie gut charakterisierte, homogene Kohorten.
2. Systematisieren Sie die Sammlung von Proben aus der Patientenversorgung für Biobanking und andere Studien.
3. Führen Sie WGS-Studien nicht nur durch, um Exomsequenzierungsdaten zu verfeinern, sondern vor allem, um nicht-kodierende DNA-Veränderungen sowohl in transkribierten als auch nicht transkribierten genomischen Domänen zu identifizieren und zu validieren.
4. Entwicklung präziser präklinischer Modelle für funktionelle Studien möglicher pathophysiologischer Signalwege.