Décoder les troubles du développement chez les Humams (devodecode)

Les troubles du développement, qui englobent les anomalies congénitales et les déficiences intellectuelles – y compris les troubles du spectre autistique – constituent un vaste groupe de pathologies, provoquées par un ensemble complexe de facteurs génétiques et environnementaux. Ils peuvent toucher plusieurs organes ou tissus, comme des anomalies cérébrales, des malformations de la tête et du cou, des malformations cardiaques, des troubles du squelette et des pathologies ophtalmologiques ou auditives. Ils surviennent dans environ 2 à 3 % des naissances vivantes, touchant environ 150 000 nouveau-nés chaque année en Europe (1). Ces pathologies sont associées à des taux de morbidité et de mortalité élevés. Ils ont été responsables de 632 000 décès dans le monde en 2013 (2), représentant un problème social, économique et sanitaire majeur.

Ensemble, ces maladies représentent un défi considérable en termes de soins médicaux et de conseil génétique, soulignant les déficits majeurs des connaissances fondamentales et cliniques à ce jour.

À l'Hôpital Necker-Enfants malades et à l'Institut des Maladies Génétiques Imagine, entre 20 000 et 25 000 patients souffrant de troubles du développement les plus divers sont traités chaque année. Les consultations multidisciplinaires, ainsi que les investigations génomiques de pointe telles que l'hybridation comparative du génome (CGH) et le séquençage de l'exome entier (WES), fournissent aux équipes de recherche et cliniques impliquées une connaissance approfondie de l'histoire naturelle de ces maladies et les phénotypes des patients atteints, ainsi qu'une meilleure compréhension de leur base génétique. Malgré cela, le taux de diagnostics inconnus est très élevé (plus de 65 à 70 % des cas restent sans étiquette physiopathologique distincte), en raison à la fois de l'hétérogénéité de ces maladies et de la complexité de leur architecture génétique, impliquant probablement un ADN non codant dans de nombreux cas. L’étude de cet ADN non codant nécessite donc des technologies telles que le séquençage du génome entier (WGS).

L'objectif principal du projet DEVO-DECODE est d'aligner nos connaissances actuellement limitées sur l'architecture génétique des troubles du développement avec nos connaissances plus avancées de leur « phénomène ». Pour relever ce défi, nous proposons de nous appuyer sur l'expertise et les ressources disponibles au sein des équipes de recherche et cliniques de l'Institut Imagine et de l'Hôpital Necker, afin de :

1. créer des cohortes homogènes et bien caractérisées.
2. systématiser la collecte d’échantillons provenant des soins aux patients pour les biobanques et d’autres études.
3. réaliser des études WGS non seulement pour affiner les données de séquençage de l'exome, mais surtout pour identifier et valider les altérations non codantes de l'ADN, dans les domaines génomiques transcrits et non transcrits.
4. développer des modèles précliniques précis pour les études fonctionnelles des voies physiopathologiques candidates.