Ontwikkelingsstoornissen bij Humams decoderen (devodecode)

Ontwikkelingsstoornissen, die aangeboren afwijkingen en verstandelijke beperkingen omvatten – waaronder autismespectrumstoornissen – vormen een grote groep pathologieën, veroorzaakt door een complex geheel van genetische en omgevingsfactoren. Ze kunnen verschillende organen of weefsels aantasten, zoals hersenafwijkingen, hoofd- en nekmisvormingen, hartafwijkingen, skeletaandoeningen en oftalmologische of gehoorpathologieën. Ze komen voor bij ongeveer 2-3% van de levendgeborenen en treffen jaarlijks ongeveer 150.000 pasgeborenen in Europa (1). Deze pathologieën gaan gepaard met hoge morbiditeits- en mortaliteitscijfers. Zij waren in 2013 wereldwijd verantwoordelijk voor 632.000 sterfgevallen (2), wat een groot sociaal, economisch en gezondheidsprobleem vertegenwoordigt.

Samen vormen deze ziekten een aanzienlijke uitdaging op het gebied van medische zorg en genetische counseling, wat de grote tekortkomingen in fundamentele en klinische kennis tot nu toe onderstreept.

In het Hôpital Necker-Enfants malades en het Institut des Maladies Génétiques Imagine worden jaarlijks tussen de 20.000 en 25.000 patiënten behandeld die lijden aan een breed scala aan ontwikkelingsstoornissen. Multidisciplinair overleg, samen met state-of-the-art genomisch onderzoek zoals vergelijkende genoomhybridisatie (CGH) en hele exome sequencing (WES), bieden de betrokken onderzoeks- en klinische teams diepgaande kennis van de natuurlijke historie van deze ziekten en de fenotypes van de getroffen patiënten, evenals een beter begrip van hun genetische basis. Desondanks is het aantal onbekende diagnoses zeer hoog (meer dan 65-70% van de gevallen blijft zonder duidelijk pathofysiologisch label), vanwege zowel de heterogeniteit van deze ziekten als de complexiteit van hun genetische architectuur, waarbij waarschijnlijk niet-coderend DNA betrokken is. veel gevallen. Het bestuderen van dit niet-coderende DNA vereist daarom technologieën zoals Whole Genome Sequencing (WGS).

Het belangrijkste doel van het DEVO-DECODE-project is om onze momenteel beperkte kennis van de genetische architectuur van ontwikkelingsstoornissen in lijn te brengen met onze meer geavanceerde kennis van hun "fenomeen". Om deze uitdaging aan te gaan, stellen we voor om gebruik te maken van de expertise en middelen die beschikbaar zijn binnen de onderzoeks- en klinische teams van Institut Imagine en Hôpital Necker, om:

1. goed gekarakteriseerde, homogene cohorten creëren.
2. het systematiseren van het verzamelen van monsters uit de patiëntenzorg voor biobanking en andere onderzoeken.
3. WGS-onderzoeken uitvoeren, niet alleen om exome-sequencinggegevens te verfijnen, maar vooral om niet-coderende DNA-veranderingen te identificeren en te valideren, zowel in getranscribeerde als niet-getranscribeerde genomische domeinen.
4. nauwkeurige preklinische modellen ontwikkelen voor functionele studies van kandidaat-pathofysiologische routes.