Avkodning av utvecklingsstörningar hos Humams (devodecode)

Utvecklingsstörningar, som omfattar medfödda anomalier och intellektuella funktionsnedsättningar - inklusive autismspektrumstörningar - utgör en stor grupp av patologier, orsakade av en komplex uppsättning genetiska och miljömässiga faktorer. De kan påverka flera organ eller vävnader, såsom hjärnavvikelser, missbildningar i huvud och nacke, hjärtfel, skelettsjukdomar och oftalmologiska eller hörselsjukdomar. De förekommer i cirka 2-3 % av levande födslar - och drabbar cirka 150 000 nyfödda varje år i Europa (1). Dessa patologier är förknippade med hög sjuklighet och dödlighet. De var ansvariga för 632 000 dödsfall över hela världen under 2013 (2), vilket representerade ett stort socialt, ekonomiskt och hälsoproblem.

Tillsammans utgör dessa sjukdomar en betydande utmaning när det gäller medicinsk vård och genetisk rådgivning, vilket understryker de stora bristerna i grundläggande och klinisk kunskap hittills.

På Hôpital Necker-Enfants malades och Institut des Maladies Génétiques Imagine behandlas mellan 20 000 och 25 000 patienter som lider av ett brett spektrum av utvecklingsstörningar varje år. Tvärvetenskapliga konsultationer, tillsammans med toppmoderna genomiska undersökningar, såsom jämförande genomhybridisering (CGH) och hel exomesekvensering (WES), ger de inblandade forsknings- och kliniska teamen fördjupad kunskap om dessa sjukdomars naturhistoria och drabbade patienters fenotyper, samt en bättre förståelse för deras genetiska grund. Trots detta är andelen okända diagnoser mycket hög (över 65-70 % av fallen förblir utan en distinkt patofysiologisk märkning), på grund av både dessa sjukdomars heterogenitet och komplexiteten i deras genetiska arkitektur, vilket troligen involverar icke-kodande DNA i många fall. Att studera detta icke-kodande DNA kräver därför teknologier som helgenomsekvensering (WGS).

Huvudsyftet med DEVO-DECODE-projektet är att anpassa vår för närvarande begränsade kunskap om den genetiska arkitekturen för utvecklingsstörningar med vår mer avancerade kunskap om deras "fenom". För att möta denna utmaning föreslår vi att vi använder den expertis och de resurser som finns tillgängliga inom forsknings- och kliniska teamen vid Institut Imagine och Hôpital Necker, för att:

1. skapa välkarakteriserade, homogena kohorter.
2. systematisera insamlingen av prover från patientvården för biobanksverksamhet och andra studier.
3. utföra WGS-studier inte bara för att förfina exome-sekvenseringsdata, utan framför allt för att identifiera och validera icke-kodande DNA-förändringar, i både transkriberade och icke-transkriberade genomiska domäner.
4. utveckla exakta prekliniska modeller för funktionsstudier av patofysiologiska kandidatvägar.