Decodificando transtornos do desenvolvimento em Humams (devodecode)

As perturbações do desenvolvimento, que englobam anomalias congénitas e deficiências intelectuais - incluindo perturbações do espectro do autismo - constituem um vasto grupo de patologias, causadas por um conjunto complexo de factores genéticos e ambientais. Podem afetar diversos órgãos ou tecidos, como anomalias cerebrais, malformações de cabeça e pescoço, defeitos cardíacos, distúrbios esqueléticos e patologias oftalmológicas ou auditivas. Ocorrem em cerca de 2-3% dos nados-vivos – afectando cerca de 150.000 recém-nascidos todos os anos na Europa (1). Essas patologias estão associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade. Foram responsáveis ​​por 632.000 mortes em todo o mundo em 2013 (2), representando um importante problema social, económico e de saúde.

Juntas, estas doenças representam um desafio considerável em termos de cuidados médicos e aconselhamento genético, sublinhando os grandes défices no conhecimento fundamental e clínico até à data.

No Hôpital Necker-Enfants Malades e no Institut des Maladies Génétiques Imagine, são tratados anualmente entre 20.000 e 25.000 pacientes que sofrem de uma ampla gama de distúrbios do desenvolvimento. Consultas multidisciplinares, juntamente com investigações genômicas de última geração, como hibridização comparativa do genoma (CGH) e sequenciamento completo do exoma (WES), fornecem às equipes clínicas e de pesquisa envolvidas um conhecimento profundo da história natural dessas doenças e os fenótipos dos pacientes afetados, bem como uma melhor compreensão de sua base genética. Apesar disso, a taxa de diagnósticos desconhecidos é muito elevada (mais de 65-70% dos casos permanecem sem um rótulo fisiopatológico distinto), devido tanto à heterogeneidade destas doenças como à complexidade da sua arquitectura genética, provavelmente envolvendo ADN não codificante em vários casos. O estudo deste DNA não codificante requer, portanto, tecnologias como o sequenciamento do genoma completo (WGS).

O principal objectivo do projecto DEVO-DECODE é alinhar o nosso conhecimento actualmente limitado da arquitectura genética das perturbações do desenvolvimento com o nosso conhecimento mais avançado do seu “fenómeno”. Para enfrentar este desafio, propomos aproveitar a experiência e os recursos disponíveis nas equipes clínicas e de pesquisa do Institut Imagine e do Hôpital Necker, a fim de:

1. criar coortes homogêneas e bem caracterizadas.
2. sistematizar a coleta de amostras de atendimento ao paciente para biobanco e outros estudos.
3. realizar estudos WGS não apenas para refinar os dados de sequenciamento do exoma, mas sobretudo para identificar e validar alterações não codificantes do DNA, tanto em domínios genômicos transcritos quanto não transcritos.
4. desenvolver modelos pré-clínicos precisos para estudos funcionais de vias fisiopatológicas candidatas.