Decodifica dei disturbi dello sviluppo negli Humams (devodecode)

I disturbi dello sviluppo, che comprendono anomalie congenite e disabilità intellettive – compresi i disturbi dello spettro autistico – costituiscono un vasto gruppo di patologie, causate da un complesso insieme di fattori genetici e ambientali. Possono colpire diversi organi o tessuti, come anomalie cerebrali, malformazioni della testa e del collo, difetti cardiaci, disturbi scheletrici e patologie oftalmologiche o uditive. Si verificano in circa il 2-3% dei nati vivi, colpendo circa 150.000 neonati ogni anno in Europa (1). Queste patologie sono associate ad elevati tassi di morbilità e mortalità. Sono stati responsabili di 632.000 decessi in tutto il mondo nel 2013 (2), rappresentando un grave problema sociale, economico e sanitario.

Insieme, queste malattie rappresentano una sfida considerevole in termini di assistenza medica e consulenza genetica, sottolineando le maggiori carenze finora esistenti nelle conoscenze fondamentali e cliniche.

All'Hôpital Necker-Enfants malades e all'Institut des Maladies Génétiques Imagine, ogni anno vengono curati tra i 20.000 e i 25.000 pazienti affetti da un'ampia gamma di disturbi dello sviluppo. Le consultazioni multidisciplinari, insieme alle indagini genomiche all'avanguardia come l'ibridazione comparativa del genoma (CGH) e il sequenziamento dell'intero esoma (WES), forniscono ai team di ricerca e clinici coinvolti una conoscenza approfondita della storia naturale di queste malattie e i fenotipi dei pazienti affetti, nonché una migliore comprensione della loro base genetica. Nonostante ciò, il tasso di diagnosi sconosciute è molto elevato (oltre il 65-70% dei casi rimane senza un’etichetta fisiopatologica distinta), sia per l’eterogeneità di queste malattie, sia per la complessità della loro architettura genetica, che probabilmente coinvolge DNA non codificante nella molti casi. Lo studio di questo DNA non codificante richiede quindi tecnologie come il sequenziamento dell'intero genoma (WGS).

Lo scopo principale del progetto DEVO-DECODE è allineare la nostra conoscenza attualmente limitata dell'architettura genetica dei disturbi dello sviluppo con la nostra conoscenza più avanzata del loro "fenoma". Per affrontare questa sfida, proponiamo di attingere alle competenze e alle risorse disponibili all'interno dei team di ricerca e clinici dell'Institut Imagine e dell'Hôpital Necker, al fine di:

1. creare gruppi ben caratterizzati ed omogenei.
2. sistematizzare la raccolta di campioni provenienti dalla cura dei pazienti per biobanche e altri studi.
3. condurre studi WGS non solo per affinare i dati di sequenziamento dell'esoma, ma soprattutto per identificare e validare alterazioni del DNA non codificante, sia nei domini genomici trascritti che non trascritti.
4. sviluppare modelli preclinici precisi per studi funzionali dei percorsi fisiopatologici candidati.