Avkoding av utviklingsforstyrrelser hos Humams (devodecode)

Utviklingsforstyrrelser, som omfatter medfødte anomalier og intellektuelle funksjonshemminger - inkludert autismespekterforstyrrelser - utgjør en enorm gruppe patologier, forårsaket av et komplekst sett av genetiske og miljømessige faktorer. De kan påvirke flere organer eller vev, som hjerneabnormiteter, hode- og nakkemisdannelser, hjertefeil, skjelettlidelser og oftalmologiske eller hørselspatologier. De forekommer i rundt 2-3 % av levendefødte – og påvirker rundt 150 000 nyfødte hvert år i Europa (1). Disse patologiene er assosiert med høy morbiditet og dødelighet. De var ansvarlige for 632 000 dødsfall på verdensbasis i 2013 (2), som representerte et stort sosialt, økonomisk og helsemessig problem.

Til sammen representerer disse sykdommene en betydelig utfordring når det gjelder medisinsk behandling og genetisk rådgivning, og understreker de store mangler i grunnleggende og klinisk kunnskap til dags dato.

Ved Hôpital Necker-Enfants malades og Institut des Maladies Génétiques Imagine behandles mellom 20 000 og 25 000 pasienter som lider av et bredt spekter av utviklingsforstyrrelser hvert år. Tverrfaglige konsultasjoner, sammen med state-of-the-art genomiske undersøkelser som komparativ genomhybridisering (CGH) og hele eksomsekvensering (WES), gir forskningsteamene og de kliniske teamene som er involvert dybdekunnskap om naturhistorien til disse sykdommene og fenotypene til berørte pasienter, samt en bedre forståelse av deres genetiske grunnlag. Til tross for dette er frekvensen av ukjente diagnoser svært høy (over 65-70 % av tilfellene forblir uten en distinkt patofysiologisk merkelapp), på grunn av både heterogeniteten til disse sykdommene og kompleksiteten til deres genetiske arkitektur, sannsynligvis involverer ikke-kodende DNA i mange tilfeller. Å studere dette ikke-kodende DNA krever derfor teknologier som helgenomsekvensering (WGS).

Hovedmålet med DEVO-DECODE-prosjektet er å samkjøre vår for tiden begrensede kunnskap om den genetiske arkitekturen til utviklingsforstyrrelser med vår mer avanserte kunnskap om deres "fenom". For å møte denne utfordringen foreslår vi å trekke på ekspertisen og ressursene som er tilgjengelige i forsknings- og kliniske team ved Institut Imagine og Hôpital Necker, for å:

1. skape godt karakteriserte, homogene kohorter.
2. systematisere innsamling av prøver fra pasientbehandling for biobanking og andre studier.
3. utføre WGS-studier ikke bare for å avgrense eksomsekvenseringsdata, men fremfor alt for å identifisere og validere ikke-kodende DNA-endringer, i både transkriberte og ikke-transkriberte genomiske domener.
4. utvikle presise prekliniske modeller for funksjonelle studier av kandidatpatofysiologiske veier.