TocILizumab u aortitidy v GCA (TILT) (TILT)
Prospektivní observační studie hodnotící bezpečnost a účinnost biosimilárního tocilizumabu u obrovskobuněčné arteritidy (GCA) s aktivní aortitidou
Toto je francouzská multicentrická observační studie hodnotící bezpečnost a účinnost biosimilaru tocilizumabu u Giant Cell Arteritis (GCA) s aktivní aortitidou, zahrnující 14 referenčních center z Groupe d'Etude Français des vascularites des gros vaisseaux (GEFA).
Giant Cell Arteritis (GCA), dříve známá jako temporální arteritida, je nejčastější formou systémové vaskulitidy u pacientů ve věku ≥ 50 let. GCA je definována jako granulomatózní arteritida, která postihuje velké#a středně velké#cévy s predispozicí k postižení kraniálních tepen. Aortitida představovala více než 50 % pacientů s GCA s novými zobrazovacími technikami. Aortitida je typicky diagnostikována pomocí zobrazovacích testů, jako je zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačová tomografie (CT). Aortitida je zánět aorty, který vede k řadě příznaků, jako je horečka, ztráta hmotnosti, únava a bolest na hrudi. V závažných případech může dojít k aneuryzmatu aorty nebo disekci aorty, což může být život ohrožující.
Mnoho zpráv prokázalo přítomnost abnormální produkce prozánětlivých cytokinů u pacientů s vaskulitidou velkých cév, zejména u pacientů s GCA, včetně interleukinu-1 (IL-1), IL-6, IL-18, tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF -a) a interferon-y prostřednictvím T lymfocytů a makrofágů. IL-6 byl implikován jako klíčový cytokin v patogenezi aortitidy a zacílení jeho signalizace ukázalo slibné výsledky v léčbě tohoto stavu. Bylo zjištěno, že inhibitory IL-6, jako je tocilizumab, účinně snižují aktivitu onemocnění a zlepšují klinické výsledky u pacientů s GCA.
Studie GIACTA (GiAnt cell arteritis roActemra (tocilizumab) studie) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila účinnost a bezpečnost tocilizumabu v léčbě GCA. Studie zahrnovala 251 pacientů s nově diagnostikovanou nebo recidivující GCA a zjistila, že léčba tocilizumabem významně zvýšila podíl pacientů, kteří dosáhli trvalé remise GCA v 52. týdnu ve srovnání s placebem. Tocilizumab byl navíc spojen s nižší incidencí vzplanutí onemocnění a sníženou potřebou terapie glukokortikoidy.
Na základě pozitivních výsledků studie GIACTA byl tocilizumab schválen k léčbě GCA u dospělých s aktivním onemocněním, včetně aortitidy, kteří nereagovali na glukokortikoidy nebo pro něž není léčba glukokortikoidy vhodná, regulačními orgány po celém světě, včetně americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv a Evropská léková agentura.
Nicméně účinnost inhibitorů IL-6 na zánět aorty, jak byla hodnocena moderními a výkonnými zobrazovacími technikami, nebyla nikdy specificky studována v GCA.
Tato observační studie poskytne důležité informace o vlivu Tyenne® (tocilizumabu) spojeného s krátkodobými nízkými dávkami steroidů na klinické projevy a záněty a poškození cév u aortitidy GCA.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Jedná se o prospektivní observační studii zahrnující pacienty s aktivní aortitidou související s GCA.
Po ověření kritérií pro zařazení a vyloučení a podpisu formuláře souhlasu jsou pacienti zařazeni do studie. Pacienti budou sledováni a ošetřováni podle standardní péče (návštěvy a vyšetření).
Perorální kortikosteroidy musí být ve stabilní dávce po dobu nejméně 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku v D0.
- Všichni pacienti budou dostávat perorálně prednison ≥ 10 mg/den (nebo ekvivalent perorálního kortikosteroidu) s maximem 60 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
- Standardizované schéma snižování prednisonu (viz níže) bude aplikováno na všechny skupiny tak dlouho, dokud nebude onemocnění aktivní, dokud nebude prednison zastaven. Cílem je vysadit kortikosteroidy do osmi týdnů.
- V D0 bude zahájena MSB11456 / 1 injekce S/C týdně
- Vzorky krve budou odebírány každý měsíc až do 52. týdne pro hodnocení toxicity a markerů zánětu.
- Hodnocení nežádoucích příhod bude prováděno běžně v týdnech 12, 24, 36, 52 a 104.
- Klinické hodnocení bude rutinně prováděno ve 12., 24., 36., 52. a 104. týdnu.
- Cílené zobrazovací studie (angio-CT) budou rutinně prováděny 6, 12 a 24 měsíců po zahájení léčby a pokud se objeví nové příznaky.
- FDG Pet scan bude rutinně prováděn 6, 12 a 24 měsíců po zahájení léčby
- Angio-CT a FDG Pet scan budou zkontrolovány centrálně. Standardizované schéma snižování prednisonu (viz níže) bude aplikováno na všechny pacienty, dokud nebude onemocnění aktivní, dokud nebude prednison zastaven:
Výchozí dávka prednisonu Odpovídající dávka (mg/den) v každém týdnu
CG(mg/d) ____60_____50_____40_____30_____25_____20_____15____10____7,5 (na začátku)
60___________W0
50__________W1____W0
40___________W2____W1____W0
30___________W3____W2____W1____W0
25___________ - ____W3____W2____W1____W0
20___________W4____W4____W3____W2____W1____W0
15___________W5____W5____W4____W3____W2____W1____W0
10___________W6____W6____W5____W4____W3____W2____W2____W0
7,5__________ - _____ - _____ - _____W5____W4____W3____W3____W1____W0
5 ____________W7____W7____W6____W6____W5____W4____W4____W2____W2
0 ____________W8____W8____W7____W7____W6____W6____W5____W4____W4
Velikost vzorku:
Předpokládali jsme míru remise 70 % ve 24. týdnu na základě shromážděných dat od Viliger et al (1) a Stone et al (2). Viliger et al uvedli 85% remisi GCA ve 12. a 52. týdnu s tocilizumabem(1). Stone et al uvedli 56 % remisi GCA v 52. týdnu pod tocilizumabem týdně s méně než 10 % relpáz mezi 24. týdnem a 52. týdnem (2). Celkem 80 pacientů zajistí odhad 24týdenní míry remise s přesností +/- 11 % s použitím přesného 95% intervalu spolehlivosti za předpokladu očekávané 70% míry remise.
Statistická analýza:
Popisné analýzy budou provedeny s počty a procenty pro diskrétní proměnné a mediánem a mezikvartilovým rozsahem pro spojité proměnné. Primární cílový bod bude popsán pomocí 24týdenního odhadu podílu remise a jeho přesného 95% intervalu spolehlivosti (95% CI) (Clopper Pearson). Sekundární koncové body budou popsány pomocí podobného přístupu pro binární koncové body, spojité koncové body budou popsány unsing medián (IQR) a také průměr (SD) s přibližným Gaussovým 95% CI pro průměr. Kaplan Meierův odhad nebo kumulativní odhady incidence umožňující konkurenční rizika, když vhodné (tj. přerušení léčby z důvodu toxicity), bude použito pro pravou cenzurovanou dobu do proměnných události s 95% intervaly spolehlivosti.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: David Saadoun, Professor
- Telefonní číslo: +33142178042
- E-mail: david.saadoun@aphp.fr
Studijní místa
-
-
-
Paris, Francie, 75013
- Nábor
- Département de Medecine interne et d'immunologie clinique - hôpital La Pitié Salpetrière
-
Kontakt:
- David Saadoun
- Telefonní číslo: +33142178042
- E-mail: david.saadoun@aphp.fr
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti ≥18 let
- Podepsaný informovaný souhlas
- Příslušnost k francouzskému národnímu systému sociálního zabezpečení
- Přiměřená a účinná antikoncepční opatření
- U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru.
- Diagnostika GCA podle kritérií 2022 ACR/EULAR
- Aktivní nově diagnostikovaná nebo recidivující aortitida související s GCA prokázaná zobrazením (Tep-scan, angio-CT nebo magnetická rezonanční angiografie)
- Žádná neoplazie
- Žádná kontraindikace tocilizumabu
Kritéria vyloučení:
- Těhotenství nebo kojení;
- Těžká imunosuprese v anamnéze, HIV nebo HBsAg pozitivní
- Žádná odpověď nebo intolerance na předchozí léčbu tocilizumabem
- Pozitivní výsledek testu QuantiFERON (QFT-TBGIn-Tube)
- Obdrželi živé vakcíny během 3 měsíců před zahájením studie
- Historie malignity v posledních 5 letech
- Těžké poškození ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m²)
- Jaterní dysfunkce definovaná jako hladiny aspartáttransaminázy (AST) nebo alanintransaminázy (ALT) ≥ 5 na horní hranici normálu
Abnormality krevního obrazu:
- Počet krevních destiček < 50 x 10,3/mm3
- Neutropenie < 1000/mm3
- Hemoglobin < 8 g/dl
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Aortitida v GCA
Dospělí pacienti s aktivní aortitidou spojenou s GCA, vyžadující léčbu biosimilárním tocilizumabem používaným v rámci jeho registrace (standardní péče)
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zhodnotit podíl pacientů s remisí GCA
Časové okno: týden 24
|
Podíl pacientů s remisí GCA ve 24. týdnu.
Konsenzuální definice EULAR pro remisi u GCA a jiných typů LVV jsou definovány jako nepřítomnost všech klinických známek a symptomů přisuzovaných aktivní LVV, normalizace hodnot ESR a CRP a žádný důkaz progresivního poškození aorty při angio CT a Tep FDG.
|
týden 24
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Posoudit kumulativní výskyt recidivy
Časové okno: Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
Kumulativní výskyt recidivy
|
Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
|
Posoudit podíl GCA v remisi (podle konsenzuálních definic EULAR) po zahájení léčby
Časové okno: Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
Podíl GCA na remisi podle konsenzuálních definic EULAR) po zahájení léčby
|
Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
|
Stanovit kumulativní dávku prednisonu
Časové okno: Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
Kumulativní dávka prednisonu
|
Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
|
Posoudit kumulativní výskyt závažných nežádoucích příhod
Časové okno: Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
|
Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
|
Posoudit podíl radiologické vaskulární progrese
Časové okno: Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
Podíl radiologické vaskulární progrese definovaný:
|
Týdny 12, 24, 36, 52 a 104
|
|
Posoudit kumulativní výskyt cévních revaskularizačních výkonů
Časové okno: 24., 52. a 104. týden
|
Kumulativní výskyt potřeb vaskulárních revaskularizačních procedur (buď endovaskulárních nebo chirurgických) nutných kvůli zánětlivé vaskulární aktivitě
|
24., 52. a 104. týden
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, Butikofer L, Seitz M, Reichenbach S. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2. Epub 2016 Mar 4.
- Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, Brouwer E, Cid MC, Dasgupta B, Rech J, Salvarani C, Schett G, Schulze-Koops H, Spiera R, Unizony SH, Collinson N. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328. doi: 10.1056/NEJMoa1613849.
- Hellmich B, Agueda A, Monti S, Buttgereit F, de Boysson H, Brouwer E, Cassie R, Cid MC, Dasgupta B, Dejaco C, Hatemi G, Hollinger N, Mahr A, Mollan SP, Mukhtyar C, Ponte C, Salvarani C, Sivakumar R, Tian X, Tomasson G, Turesson C, Schmidt W, Villiger PM, Watts R, Young C, Luqmani RA. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):19-30. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215672. Epub 2019 Jul 3.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci pohybového aparátu
- Cerebrovaskulární poruchy
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Cévní onemocnění
- Kardiovaskulární choroby
- Svalová onemocnění
- Revmatická onemocnění
- Nemoci pojivové tkáně
- Autoimunitní onemocnění
- Onemocnění imunitního systému
- Autoimunitní onemocnění nervového systému
- Kožní choroby
- Kožní onemocnění, Cévní
- Nemoci aorty
- Vaskulitida
- Vaskulitida, centrální nervový systém
- Polymyalgia Rheumatica
- Obří buněčná arteritida
- Arteritida
- Aortitida
Další identifikační čísla studie
- GMIO-2024-0001
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .