TocILizumab nell’aorTite nella GCA (TILT) (TILT)
Studio prospettico osservazionale che valuta la sicurezza e l'efficacia del biosimilare di tocilizumab nell'arterite a cellule giganti (GCA) con aortite attiva
Si tratta di uno studio osservazionale multicentrico francese che valuta la sicurezza e l'efficacia del biosimilare di Tocilizumab nell'arterite a cellule giganti (GCA) con aortite attiva, comprendente 14 centri di riferimento del Groupe d'Etude Français des vascolarites des gros vaisseaux (GEFA).
L'arterite a cellule giganti (GCA), precedentemente nota come arterite temporale, è la forma più comune di vasculite sistemica nei pazienti di età ≥ 50 anni. La GCA è definita da un'arterite granulomatosa che colpisce i vasi sanguigni di grosso e medio calibro con una predisposizione a colpire le arterie craniche. L'aortite rappresentava oltre il 50% dei pazienti con GCA con le nuove tecniche di imaging. L'aortite viene generalmente diagnosticata utilizzando test di imaging come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (CT). L’aortite è un’infiammazione dell’aorta, che porta a una serie di sintomi come febbre, perdita di peso, affaticamento e dolore toracico. Nei casi più gravi possono verificarsi aneurismi aortici o dissezione aortica, che possono essere pericolosi per la vita.
Numerosi rapporti hanno dimostrato la presenza di una produzione anomala di citochine proinfiammatorie nei pazienti con vasculite dei grandi vasi, in particolare quelli con ACG, tra cui interleuchina-1 (IL-1), IL-6, IL-18, fattore di necrosi tumorale-α (TNF -α) e interferone-γ, da linfociti T e macrofagi. L'IL-6 è stata implicata come una citochina cruciale nella patogenesi dell'aortite e il targeting della sua segnalazione ha mostrato risultati promettenti nel trattamento della condizione. È stato scoperto che gli inibitori dell’IL-6 come tocilizumab riducono efficacemente l’attività della malattia e migliorano i risultati clinici nei pazienti con ACG.
Lo studio GIACTA (GiAnt cell arteritis roActemra (tocilizumab) study) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab nel trattamento della ACG. Lo studio ha incluso 251 pazienti con ACG di nuova diagnosi o recidivante e ha scoperto che il trattamento con tocilizumab ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una remissione prolungata della ACG a 52 settimane, rispetto al placebo. Inoltre, tocilizumab è stato associato a una minore incidenza di riacutizzazioni della malattia e a una ridotta necessità di terapia con glucocorticoidi.
A seguito dei risultati positivi dello studio GIACTA, tocilizumab è stato approvato dagli enti regolatori di tutto il mondo per il trattamento della ACG negli adulti con malattia attiva, inclusa l’aortite, che non hanno risposto ai glucocorticoidi o per i quali la terapia con glucocorticoidi non è appropriata. la Food and Drug Administration statunitense e l’Agenzia europea per i medicinali.
Tuttavia, l’efficacia degli inibitori dell’IL-6 sull’infiammazione dell’aorta valutata mediante moderne e potenti tecniche di imaging non è mai stata studiata specificamente nella ACG.
Questo studio osservazionale fornirà importanti informazioni sull'impatto di Tyenne® (tocilizumab) associato a steroidi a basso dosaggio a breve termine sulle manifestazioni cliniche e sull'infiammazione e sul danno vascolare nell'aortite della GCA.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio prospettico osservazionale che coinvolge pazienti con aortite attiva correlata alla ACG.
Dopo la verifica dei criteri di inclusione ed esclusione e la firma del modulo di consenso, i pazienti vengono inclusi nello studio. I pazienti verranno seguiti e gestiti secondo gli standard di cura (visite ed esami).
I corticosteroidi orali devono essere a una dose stabile per almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio al D0.
- Tutti i pazienti riceveranno prednisone orale ≥ 10 mg/giorno (o corticosteroide orale equivalente) con un massimo di 60 mg/giorno di prednisone o equivalente.
- Un programma standardizzato di riduzione del prednisone (vedi sotto) verrà applicato a tutti i gruppi finché la malattia sarà inattiva, fino alla sospensione del prednisone. L’obiettivo è ridurre gradualmente i corticosteroidi entro otto settimane.
- Al D0, verrà avviata l'iniezione S/C di MSB11456 / 1 iniezione settimanale
- I campioni di sangue verranno prelevati ogni mese fino alla settimana 52 per la valutazione dei marcatori di tossicità e infiammazione.
- La valutazione degli eventi avversi verrà effettuata di routine alle settimane 12, 24, 36, 52 e 104.
- La valutazione clinica verrà eseguita di routine alle settimane 12, 24, 36, 52 e 104.
- Studi di imaging mirati (angio-CT) verranno eseguiti di routine a 6, 12 e 24 mesi dopo l'inizio del trattamento e se compaiono nuovi sintomi.
- La scansione FDG Pet verrà eseguita di routine a 6, 12 e 24 mesi dopo l'inizio del trattamento
- L'angio-CT e la FDG Pet scan verranno revisionati a livello centrale. Un programma standardizzato di riduzione del prednisone (vedi sotto) verrà applicato a tutti i pazienti finché la malattia sarà inattiva, fino alla sospensione del prednisone:
Dose basale di prednisone Dose corrispondente (mg/giorno) ogni settimana
CG(mg/die) ____60_____50_____40_____30_____25_____20_____15____10____7,5 (al basale)
60__________W0
50__________W1____W0
40__________W2____W1____W0
30__________W3____W2____W1____W0
25___________ - ____W3____W2____W1____W0
20__________W4____W4____W3____W2____W1____W0
15__________L5____L5____L4____L3____L2____L1____W0
10__________W6____W6____W5____W4____W3____W2____W2____W0
7.5__________ - _____ - _____ - _____W5____W4____W3____W3____W1____W0
5 ___________L7____L7____L6____L6____L5____L4____L4____L2____L2
0 ___________W8____W8____W7____W7____W6____W6____W5____W4____W4
Misura di prova:
Abbiamo previsto un tasso di remissione del 70% alla settimana 24 sulla base dei dati raccolti da Viliger et al (1) e Stone et al (2). Viliger et al hanno riportato l'85% della remissione dell'ACG alla settimana 12 e alla settimana 52 con tocilizumab(1). Stone et al hanno riportato il 56% di remissione della ACG alla settimana 52 con tocilizumab settimanalmente, con meno del 10% di relpasi tra la settimana 24 e la settimana 52 (2). Un totale di 80 pazienti garantiranno la stima del tasso di remissione a 24 settimane con una precisione di +/- 11% utilizzando un intervallo di confidenza esatto del 95% dato il tasso di remissione atteso del 70%.
Analisi statistica:
Verranno eseguite analisi descrittive con conteggi e percentuali per le variabili discrete e mediana e intervallo interquartile per le variabili continue. L'endpoint primario sarà descritto con la stima del punto proporzionale di remissione a 24 settimane e il suo esatto intervallo di confidenza al 95% (IC al 95%) (Clopper Pearson). Gli endpoint secondari saranno descritti utilizzando un approccio simile per gli endpoint binari, gli endpoint continui saranno descritti senza la mediana (IQR) e anche la media (SD) con un IC gaussiano approssimativo al 95% per la media. Stimatore di Kaplan Meier o stime di incidenza cumulativa che consentono rischi concorrenti quando appropriato (es. interruzione del trattamento a causa di tossicità), sarà utilizzato per le variabili tempo-evento con censura a destra, con intervalli di confidenza al 95%.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: David Saadoun, Professor
- Numero di telefono: +33142178042
- Email: david.saadoun@aphp.fr
Luoghi di studio
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Paris, Francia, 75013
- Reclutamento
- Département de Medecine interne et d'immunologie clinique - hôpital La Pitié Salpetrière
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Contatto:
- David Saadoun
- Numero di telefono: +33142178042
- Email: david.saadoun@aphp.fr
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti ≥18 anni
- Consenso informato firmato
- Affiliazione al sistema nazionale di previdenza sociale francese
- Misure contraccettive adeguate ed efficaci
- Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero negativo.
- Diagnosi di ACG secondo i criteri ACR/EULAR 2022
- Aortite attiva di nuova diagnosi o recidivante correlata alla ACG dimostrata mediante imaging (Tep-scan, angio-CT o angiografia con risonanza magnetica)
- Nessuna neoplasia
- Nessuna controindicazione al Tocilizumab
Criteri di esclusione:
- Gravidanza o allattamento;
- Storia di grave immunosoppressione, HIV o HBsAg positivi
- Mancata risposta o intolleranza alla precedente terapia con tocilizumab
- Risultato positivo del test QuantiFERON (provetta QFT-TBGIn)
- Hanno ricevuto vaccini vivi entro 3 mesi prima dell'inizio della sperimentazione
- Storia di neoplasie negli ultimi 5 anni
- Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m²)
- Disfunzione epatica definita come livelli di aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≥ 5 al limite superiore della norma
Anomalia dell'emocromo:
- Conta piastrinica < 50 x 10,3/mm3
- Neutropenia < 1000/mm3
- Emoglobina < 8 g/dl
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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Aortite nella GCA
Pazienti adulti con aortite attiva associata ad ACG, che richiedono un trattamento con il biosimilare Tocilizumab utilizzato nell'ambito della sua autorizzazione all'immissione in commercio (standard di cura)
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutare la percentuale di pazienti con remissione della ACG
Lasso di tempo: settimana 24
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Proporzione di pazienti con remissione della ACG alla settimana 24.
Le definizioni di consenso EULAR per la remissione nella GCA e in altri tipi di LVV sono definite come l'assenza di tutti i segni e sintomi clinici attribuibili al LVV attivo, la normalizzazione dei valori di VES e CRP e nessuna evidenza di danno aortico progressivo all'angio CT e al Tep FDG.
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settimana 24
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutare l’incidenza cumulativa delle recidive
Lasso di tempo: Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Incidenza cumulativa di recidiva
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Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Valutare la percentuale di ACG in remissione (secondo le definizioni di consenso EULAR) dopo l’inizio del trattamento
Lasso di tempo: Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Proporzione di GCA in remissione secondo le definizioni di consenso EULAR) dopo l'inizio del trattamento
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Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Per valutare la dose cumulativa di prednisone
Lasso di tempo: Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Dose cumulativa di prednisone
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Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Valutare l’incidenza cumulativa di eventi avversi gravi
Lasso di tempo: Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Per valutare la percentuale di progressione vascolare radiologica
Lasso di tempo: Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Proporzione di progressione vascolare radiologica definita da:
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Settimane 12, 24, 36, 52 e 104
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Valutare l’incidenza cumulativa delle procedure di rivascolarizzazione vascolare
Lasso di tempo: Settimane 24, 52 e 104
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Incidenza cumulativa delle necessità di procedure di rivascolarizzazione vascolare (endovascolari o chirurgiche) necessarie a causa dell'attività vascolare infiammatoria
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Settimane 24, 52 e 104
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, Butikofer L, Seitz M, Reichenbach S. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2. Epub 2016 Mar 4.
- Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, Brouwer E, Cid MC, Dasgupta B, Rech J, Salvarani C, Schett G, Schulze-Koops H, Spiera R, Unizony SH, Collinson N. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328. doi: 10.1056/NEJMoa1613849.
- Hellmich B, Agueda A, Monti S, Buttgereit F, de Boysson H, Brouwer E, Cassie R, Cid MC, Dasgupta B, Dejaco C, Hatemi G, Hollinger N, Mahr A, Mollan SP, Mukhtyar C, Ponte C, Salvarani C, Sivakumar R, Tian X, Tomasson G, Turesson C, Schmidt W, Villiger PM, Watts R, Young C, Luqmani RA. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):19-30. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215672. Epub 2019 Jul 3.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie muscoloscheletriche
- Disturbi cerebrovascolari
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Malattie vascolari
- Malattia cardiovascolare
- Malattie muscolari
- Malattie reumatiche
- Malattie del tessuto connettivo
- Malattie autoimmuni
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie autoimmuni del sistema nervoso
- Malattie della pelle
- Malattie della pelle, vascolari
- Malattie dell'aorta
- Vasculite
- Vasculite, sistema nervoso centrale
- Polimialgia reumatica
- Arterite a cellule giganti
- Arterite
- Aortite
Altri numeri di identificazione dello studio
- GMIO-2024-0001
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
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