TocILizumabe na aortite na ACG (TILT) (TILT)
Estudo prospectivo e observacional que avalia a segurança e eficácia do biossimilar de tocilizumabe na arterite de células gigantes (ACG) com aortite ativa
Este é um estudo observacional multicêntrico francês que avalia a segurança e eficácia do biossimilar de Tocilizumab na Arterite de Células Gigantes (ACG) com aortite ativa, incluindo 14 centros de referência do Groupe d'Etude Français des vascularites des gros vaisseaux (GEFA).
A Arterite de Células Gigantes (ACG), anteriormente conhecida como arterite temporal, é a forma mais comum de vasculite sistêmica em pacientes com idade ≥ 50 anos. A ACG é definida por arterite granulomatosa que afeta vasos sanguíneos de grande e médio porte com predisposição para afetar as artérias cranianas. A aortite foi responsável por mais de 50% dos pacientes com ACG com as novas técnicas de imagem. A aortite é normalmente diagnosticada por meio de exames de imagem, como ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC). A aortite é uma inflamação da aorta, causando uma série de sintomas como febre, perda de peso, fadiga e dor no peito. Em casos graves, podem ocorrer aneurismas da aorta ou dissecção da aorta, que podem ser fatais.
Vários relatos demonstraram a presença de produção anormal de citocinas pró-inflamatórias em pacientes com vasculite de grandes vasos, particularmente aqueles com ACG, incluindo interleucina-1 (IL-1), IL-6, IL-18, fator de necrose tumoral-α (TNF -α) e interferon-γ, por linfócitos T e macrófagos. A IL-6 tem sido implicada como uma citocina crucial na patogênese da aortite e o direcionamento de sua sinalização tem mostrado resultados promissores no tratamento da doença. Descobriu-se que os inibidores da IL-6, como o tocilizumabe, reduzem efetivamente a atividade da doença e melhoram os resultados clínicos em pacientes com ACG.
O estudo GIACTA (estudo roActemra (tocilizumab) sobre arterite de células GiAnt) foi um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que avaliou a eficácia e segurança do tocilizumab no tratamento da ACG. O estudo incluiu 251 pacientes com ACG recém-diagnosticada ou recidivante e descobriu que o tratamento com tocilizumabe aumentou significativamente a proporção de pacientes que alcançaram remissão sustentada da ACG em 52 semanas, em comparação com placebo. Além disso, o tocilizumab foi associado a uma menor incidência de exacerbações da doença e a uma menor necessidade de terapêutica com glucocorticóides.
Após os resultados positivos do estudo GIACTA, o tocilizumabe foi aprovado para o tratamento de ACG em adultos com doença ativa, incluindo aortite, que não responderam aos glicocorticóides, ou para os quais a terapia com glicocorticóides não é apropriada, por agências reguladoras em todo o mundo, incluindo a Food and Drug Administration dos EUA e a Agência Europeia de Medicamentos.
No entanto, a eficácia dos inibidores de IL-6 na inflamação da aorta, avaliada por técnicas de imagem modernas e poderosas, nunca foi estudada especificamente na ACG.
Este estudo observacional fornecerá informações importantes sobre o impacto do Tyenne® (tocilizumab) associado a esteróides em baixas doses de curto prazo nas manifestações clínicas e inflamação dos vasos e danos na aortite de ACG.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este é um estudo prospectivo e observacional envolvendo pacientes com aortite ativa relacionada à ACG.
Após verificação dos critérios de inclusão e exclusão e assinatura do termo de consentimento, os pacientes são incluídos no estudo. Os pacientes serão acompanhados e tratados de acordo com o padrão de atendimento (visitas e exames).
Os corticosteroides orais devem estar em dose estável por pelo menos 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo no D0.
- Todos os pacientes receberão prednisona oral ≥ 10 mg/dia (ou equivalente de corticosteroide oral) com um máximo de 60 mg/dia de prednisona ou equivalente.
- Um esquema padronizado de redução de prednisona (veja abaixo) será aplicado a todos os grupos enquanto a doença estiver inativa, até que a prednisona seja interrompida. O objetivo é reduzir gradualmente os corticosteróides em oito semanas.
- No D0, será iniciada injeção MSB11456/1 S/C semanalmente
- Amostras de sangue serão coletadas todos os meses até a semana 52 para avaliação de toxicidade e marcadores de inflamação.
- A avaliação dos eventos adversos será feita rotineiramente nas semanas 12, 24, 36, 52 e 104.
- A avaliação clínica será realizada rotineiramente nas semanas 12, 24, 36, 52 e 104.
- Estudos de imagem direcionados (angio-TC) serão realizados rotineiramente aos 6, 12 e 24 meses após o início do tratamento e se surgirem novos sintomas.
- O FDG Pet scan será realizado rotineiramente aos 6, 12 e 24 meses após o início do tratamento
- Angio-CT e FDG Pet scan serão revisados centralmente. Um esquema padronizado de redução de prednisona (veja abaixo) será aplicado a todos os pacientes enquanto a doença estiver inativa, até que a prednisona seja interrompida:
Dose basal de prednisona Dose correspondente (mg/dia) a cada semana
CG(mg/d) ____60_____50_____40_____30_____25_____20_____15____10____7,5 (no início do estudo)
60__________W0
50__________W1____W0
40__________W2____W1____W0
30__________W3____W2____W1____W0
25___________ - ____W3____W2____W1____W0
20__________W4____W4____W3____W2____W1____W0
15__________W5____W5____W4____W3____W2____W1____W0
10__________W6____W6____W5____W4____W3____W2____W2____W0
7,5__________ - _____ - _____ - _____W5____W4____W3____W3____W1____W0
5 ___________W7____W7____W6____W6____W5____W4____W4____W2____W2
0 ___________W8____W8____W7____W7____W6____W6____W5____W4____W4
Tamanho da amostra:
Previmos uma taxa de remissão de 70% no 24º dia com base em dados agrupados de Viliger et al (1) e Stone et al (2). Viliger et al relataram 85% de remissão da ACG na semana 12 e na semana 52 com tocilizumabe(1). Stone et al relataram 56% de remissão de ACG na semana 52 sob tocilizumabe semanalmente com menos de 10% de recidivas entre a semana 24 e a semana 52 (2). Um total de 80 pacientes garantirão a estimativa da taxa de remissão em 24 semanas com uma precisão de +/- 11% usando um intervalo de confiança exato de 95%, dada a taxa de remissão esperada de 70%.
Análise estatística:
Serão realizadas análises descritivas com contagens e percentuais para variáveis discretas e mediana e intervalo interquartil para variáveis contínuas. O endpoint primário será descrito com a estimativa pontual da proporção de remissão de 24 semanas e seu intervalo de confiança exato de 95% (IC95%) (Clopper Pearson). Os endpoints secundários serão descritos usando uma abordagem semelhante para endpoints binários, endpoints contínuos serão descritos como mediana (IQR) e também média (SD) com IC gaussiano aproximado de 95% para a média. Estimador Kaplan Meier ou estimativas de incidência cumulativa permitindo riscos concorrentes quando apropriado (ou seja, descontinuação do tratamento devido à toxicidade), será usado para variáveis de tempo até o evento censuradas à direita, com intervalos de confiança de 95%.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: David Saadoun, Professor
- Número de telefone: +33142178042
- E-mail: david.saadoun@aphp.fr
Locais de estudo
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Paris, França, 75013
- Recrutamento
- Département de Medecine interne et d'immunologie clinique - hôpital La Pitié Salpetrière
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Contato:
- David Saadoun
- Número de telefone: +33142178042
- E-mail: david.saadoun@aphp.fr
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes ≥18 anos
- Consentimento informado assinado
- Afiliação ao sistema nacional de segurança social francês
- Medidas contraceptivas adequadas e eficazes
- Para mulheres em idade fértil, teste sérico de gravidez negativo.
- Diagnóstico de ACG de acordo com os critérios ACR/EULAR 2022
- Aortite ativa recém-diagnosticada ou recidivante relacionada à ACG comprovada por exames de imagem (Tep-scan, angio-TC ou angiografia por ressonância magnética)
- Sem neoplasia
- Sem contraindicação para Tocilizumabe
Critério de exclusão:
- Gravidez ou amamentação;
- História de imunossupressão grave, HIV ou HBsAg positivo
- Não resposta ou intolerância à terapia anterior com tocilizumabe
- Resultado positivo do teste QuantiFERON (QFT-TBGIn-Tube)
- Receberam vacinas vivas nos 3 meses anteriores ao início do ensaio
- História de malignidade nos últimos 5 anos
- Insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30mL/min/1,73m²)
- Disfunção hepática definida como níveis de aspartato transaminase (AST) ou alanina transaminase (ALT) ≥ 5 no limite superior do normal
Anormalidade no hemograma:
- Contagem de plaquetas < 50 x 10,3/mm3
- Neutropenia < 1000/mm3
- Hemoglobina < 8 g/dl
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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Aortite na ACG
Pacientes adultos com aortite ativa associada à ACG, necessitando de tratamento com biossimilar de Tocilizumabe utilizado no âmbito de sua autorização de comercialização (tratamento padrão)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliar a proporção de pacientes com remissão da ACG
Prazo: semana 24
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Proporção de pacientes com remissão da ACG na semana 24.
As definições de consenso da EULAR para remissão na ACG e outros tipos de VVE são definidas como a ausência de todos os sinais e sintomas clínicos atribuíveis à VVE ativa, normalização dos valores de VHS e PCR e nenhuma evidência de dano aórtico progressivo na angioTC e Tep FDG.
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semana 24
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Para avaliar a incidência cumulativa de recaída
Prazo: Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Incidência cumulativa de recaída
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Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Para avaliar a proporção de ACG em remissão (de acordo com as definições de consenso da EULAR) após o início do tratamento
Prazo: Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Proporção de ACG em remissão de acordo com as definições de consenso da EULAR) após o início do tratamento
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Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Para avaliar a dose cumulativa de prednisona
Prazo: Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Dose cumulativa de prednisona
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Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Para avaliar a incidência cumulativa de eventos adversos graves
Prazo: Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Para avaliar a proporção de progressão vascular radiológica
Prazo: Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Proporção de progressão vascular radiológica definida por:
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Semanas 12, 24, 36, 52 e 104
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Avaliar a incidência cumulativa de procedimentos de revascularização vascular
Prazo: Semanas 24, 52 e 104
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Incidência cumulativa de necessidades de procedimentos de revascularização vascular (endovascular ou cirúrgica) devido à atividade vascular inflamatória
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Semanas 24, 52 e 104
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Colaboradores e Investigadores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, Butikofer L, Seitz M, Reichenbach S. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2. Epub 2016 Mar 4.
- Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, Brouwer E, Cid MC, Dasgupta B, Rech J, Salvarani C, Schett G, Schulze-Koops H, Spiera R, Unizony SH, Collinson N. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328. doi: 10.1056/NEJMoa1613849.
- Hellmich B, Agueda A, Monti S, Buttgereit F, de Boysson H, Brouwer E, Cassie R, Cid MC, Dasgupta B, Dejaco C, Hatemi G, Hollinger N, Mahr A, Mollan SP, Mukhtyar C, Ponte C, Salvarani C, Sivakumar R, Tian X, Tomasson G, Turesson C, Schmidt W, Villiger PM, Watts R, Young C, Luqmani RA. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):19-30. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215672. Epub 2019 Jul 3.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças musculoesqueléticas
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Vasculares
- Doenças cardiovasculares
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- Doenças Reumáticas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Doenças autoimunes
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças Autoimunes do Sistema Nervoso
- Doenças de pele
- Doenças de Pele, Vasculares
- Doenças da Aorta
- Vasculite
- Vasculite, Sistema Nervoso Central
- Polimialgia reumática
- Arterite de Células Gigantes
- Arterite
- Aortite
Outros números de identificação do estudo
- GMIO-2024-0001
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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