TocILizumab dans l'aorTite en GCA (TILT) (TILT)
Étude observationnelle prospective évaluant l'innocuité et l'efficacité du biosimilaire du tocilizumab dans l'artérite à cellules géantes (ACG) avec aortite active
Il s'agit d'une étude observationnelle multicentrique française évaluant la sécurité et l'efficacité du biosimilaire du Tocilizumab dans l'artérite à cellules géantes (ACG) avec aortite active, incluant 14 centres de référence du Groupe d'Etude Français des vascularites des gros vaisseaux (GEFA).
L'artérite à cellules géantes (ACG), anciennement connue sous le nom d'artérite temporale, est la forme la plus courante de vascularite systémique chez les patients âgés de ≥ 50 ans. L’ACG est définie par une artérite granulomateuse qui affecte les vaisseaux sanguins de grande et moyenne taille avec une prédisposition à affecter les artères crâniennes. L'aortite représentait plus de 50 % des patients GCA avec les nouvelles techniques d'imagerie. L'aortite est généralement diagnostiquée à l'aide de tests d'imagerie tels que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM). L'aortite est une inflammation de l'aorte, entraînant une série de symptômes tels que de la fièvre, une perte de poids, de la fatigue et des douleurs thoraciques. Dans les cas graves, des anévrismes ou une dissection aortique peuvent survenir, pouvant mettre la vie en danger.
De nombreux rapports ont démontré la présence d'une production anormale de cytokines pro-inflammatoires chez les patients atteints de vascularite des gros vaisseaux, en particulier ceux atteints de GCA, notamment l'interleukine-1 (IL-1), l'IL-6, l'IL-18, le facteur de nécrose tumorale α (TNF). -α), et l'interféron-γ, par les lymphocytes T et les macrophages. L'IL-6 a été impliquée en tant que cytokine cruciale dans la pathogenèse de l'aortite et le ciblage de sa signalisation a donné des résultats prometteurs dans le traitement de la maladie. Il a été démontré que les inhibiteurs de l'IL-6 tels que le tocilizumab réduisent efficacement l'activité de la maladie et améliorent les résultats cliniques chez les patients atteints d'ACG.
L'étude GIACTA (étude GiAnt cell arteritis roActemra (tocilizumab)) était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui a évalué l'efficacité et l'innocuité du tocilizumab dans le traitement de l'ACG. L'étude a inclus 251 patients atteints d'une GCA nouvellement diagnostiquée ou en rechute et a révélé que le traitement par tocilizumab augmentait significativement la proportion de patients ayant obtenu une rémission durable de la GCA à 52 semaines, par rapport au placebo. De plus, le tocilizumab a été associé à une incidence plus faible de poussées de maladie et à un besoin réduit de corticothérapie.
Suite aux résultats positifs de l'étude GIACTA, le tocilizumab a été approuvé pour le traitement de l'ACG chez les adultes atteints d'une maladie active, y compris l'aortite, qui n'ont pas répondu aux glucocorticoïdes ou pour lesquels la corticothérapie n'est pas appropriée, par les agences de réglementation du monde entier, notamment la Food and Drug Administration des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments.
Cependant, l’efficacité des inhibiteurs de l’IL-6 sur l’inflammation de l’aorte, telle qu’évaluée par des techniques d’imagerie modernes et puissantes, n’a jamais été spécifiquement étudiée dans la GCA.
Cette étude observationnelle fournira des informations importantes sur l'impact de Tyenne® (tocilizumab) associé à des stéroïdes à faible dose à court terme sur les manifestations cliniques et l'inflammation et les lésions vasculaires dans l'aortite de GCA.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude observationnelle prospective impliquant des patients atteints d'aortite active liée à la GCA.
Après vérification des critères d'inclusion et d'exclusion, et signature du formulaire de consentement, les patients sont inclus dans l'étude. Les patients seront suivis et pris en charge selon les normes de soins (visites et examens).
Les corticostéroïdes oraux doivent être à une dose stable pendant au moins 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude à J0.
- Tous les patients recevront de la prednisone orale ≥ 10 mg/jour (ou un équivalent corticostéroïde oral) avec un maximum de 60 mg/jour de prednisone ou équivalent.
- Un programme standardisé de réduction de la prednisone (voir ci-dessous) sera appliqué à tous les groupes tant que la maladie est inactive, jusqu'à l'arrêt de la prednisone. L’objectif est d’arrêter progressivement les corticostéroïdes dans un délai de huit semaines.
- A J0, MSB11456/1 injection S/C hebdomadaire sera initiée
- Des échantillons de sang seront prélevés chaque mois jusqu'à la semaine 52 pour l'évaluation des marqueurs de toxicité et d'inflammation.
- L'évaluation des événements indésirables sera effectuée systématiquement aux semaines 12, 24, 36, 52 et 104.
- L'évaluation clinique sera effectuée systématiquement aux semaines 12, 24, 36, 52 et 104.
- Des études d'imagerie ciblées (angio-CT) seront réalisées en routine à 6, 12 et 24 mois après le début du traitement et si de nouveaux symptômes apparaissent.
- Le FDG Pet scan sera réalisé en routine 6, 12 et 24 mois après le début du traitement
- Angio-CT et FDG Pet scan seront relus de manière centralisée. Un schéma standardisé de réduction de la prednisone (voir ci-dessous) sera appliqué à tous les patients tant que la maladie est inactive, jusqu'à l'arrêt de la prednisone :
Dose de base de prednisone Dose correspondante (mg/jour) chaque semaine
CG (mg/j) ____60_____50_____40_____30______25_____20_____15____10____7,5 (au départ)
60__________W0
50__________W1____W0
40__________W2____W1____W0
30__________W3____W2____W1____W0
25___________ - ____W3____W2____W1____W0
20__________W4____W4____W3____W2____W1____W0
15__________W5____W5____W4____W3____W2____W1____W0
10__________W6____W6____W5____W4____W3____W2____W2____W0
7.5__________ - _____ - _____ - _____W5____W4____W3____W3____W1____W0
5 ___________W7____W7____W6____W6____W5____W4____W4____W2____W2
0 ___________W8____W8____W7____W7____W6____W6____W5____W4____W4
Taille de l'échantillon:
Nous avions prévu un taux de rémission de 70 % à la semaine 24 sur la base des données regroupées de Viliger et al (1) et Stone et al (2). Viliger et al ont rapporté 85 % de rémission de la GCA aux semaines 12 et 52 avec le tocilizumab(1). Stone et al ont rapporté 56 % de rémission de la GCA à la semaine 52 sous tocilizumab chaque semaine avec moins de 10 % de rechutes entre la semaine 24 et la semaine 52 (2). Au total, 80 patients assureront l'estimation du taux de rémission à 24 semaines avec une précision de +/- 11 % en utilisant un intervalle de confiance exact de 95 % étant donné le taux de rémission attendu de 70 %.
Analyses statistiques:
Des analyses descriptives seront effectuées avec des nombres et des pourcentages pour les variables discrètes et une plage médiane et interquartile pour les variables continues. Le critère d'évaluation principal sera décrit avec l'estimation ponctuelle de la proportion de rémission sur 24 semaines et son intervalle de confiance exact à 95 % (IC à 95 %) (Clopper Pearson). Les critères d'évaluation secondaires seront décrits en utilisant une approche similaire pour les critères d'évaluation binaires, les critères d'évaluation continus seront décrits sans médiane (IQR) et également moyenne (SD) avec un IC gaussien approximatif à 95 % pour la moyenne. L'estimateur Kaplan Meier ou les estimations d'incidence cumulée permettant des risques concurrents lorsque approprié (c'est-à-dire arrêt du traitement en raison d'une toxicité), sera utilisé pour les variables de temps jusqu'à l'événement censurées à droite, avec des intervalles de confiance à 95 %.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: David Saadoun, Professor
- Numéro de téléphone: +33142178042
- E-mail: david.saadoun@aphp.fr
Lieux d'étude
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Paris, France, 75013
- Recrutement
- Département de Medecine interne et d'immunologie clinique - hôpital La Pitié Salpetrière
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Contact:
- David Saadoun
- Numéro de téléphone: +33142178042
- E-mail: david.saadoun@aphp.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Patients ≥18 ans
- Consentement éclairé signé
- Affiliation au système national de sécurité sociale français
- Mesures contraceptives adéquates et efficaces
- Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif.
- Diagnostic de GCA selon les critères ACR/EULAR 2022
- Aortite active nouvellement diagnostiquée ou récidivante liée à une GCA prouvée par imagerie (Tep-scan, angio-CT ou angiographie par imagerie par résonance magnétique)
- Pas de néoplasie
- Aucune contre-indication au Tocilizumab
Critère d'exclusion:
- Grossesse ou allaitement ;
- Antécédents d'immunosuppression sévère, VIH ou AgHBs positif
- Non-réponse ou intolérance à un traitement antérieur par tocilizumab
- Résultat positif du test QuantiFERON (QFT-TBGIn-Tube)
- Avoir reçu des vaccins vivants dans les 3 mois précédant le début de l'essai
- Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min/1,73 m²)
- Dysfonctionnement hépatique défini par des taux d'aspartate transaminase (AST) ou d'alanine transaminase (ALT) ≥ 5 à la limite supérieure de la normale
Anomalie de la formule sanguine :
- Numération plaquettaire < 50 x 10,3/mm3
- Neutropénie < 1000/mm3
- Hémoglobine < 8 g/dl
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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Aortite dans GCA
Patients adultes présentant une aortite active associée à une GCA, nécessitant un traitement par le biosimilaire du Tocilizumab utilisé dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché (norme de soins)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer la proportion de patients en rémission de GCA
Délai: semaine 24
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Proportion de patients en rémission de GCA à la semaine 24.
Les définitions consensuelles de l'EULAR pour la rémission dans la GCA et d'autres types de LVV sont définies comme l'absence de tous les signes et symptômes cliniques attribuables à la LVV active, la normalisation des valeurs de VS et de CRP et l'absence de preuve de lésion aortique progressive à l'angio CT et au Tep FDG.
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semaine 24
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l’incidence cumulée des rechutes
Délai: Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Incidence cumulative des rechutes
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Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Évaluer la proportion de GCA en rémission (selon les définitions consensuelles de l'EULAR) après le début du traitement
Délai: Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Proportion de GCA en rémission selon les définitions consensuelles de l'EULAR) après le début du traitement
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Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Pour évaluer la dose cumulée de prednisone
Délai: Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Dose cumulée de prednisone
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Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Évaluer l'incidence cumulée des événements indésirables graves
Délai: Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Évaluer la proportion de progression vasculaire radiologique
Délai: Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Proportion de progression vasculaire radiologique définie par :
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Semaines 12, 24, 36, 52 et 104
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Évaluer l'incidence cumulée des procédures de revascularisation vasculaire
Délai: Semaines 24, 52 et 104
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Incidence cumulée des besoins en matière de procédures de revascularisation vasculaire (endovasculaires ou chirurgicales) requises en raison de l'activité vasculaire inflammatoire
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Semaines 24, 52 et 104
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, Butikofer L, Seitz M, Reichenbach S. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2. Epub 2016 Mar 4.
- Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, Brouwer E, Cid MC, Dasgupta B, Rech J, Salvarani C, Schett G, Schulze-Koops H, Spiera R, Unizony SH, Collinson N. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328. doi: 10.1056/NEJMoa1613849.
- Hellmich B, Agueda A, Monti S, Buttgereit F, de Boysson H, Brouwer E, Cassie R, Cid MC, Dasgupta B, Dejaco C, Hatemi G, Hollinger N, Mahr A, Mollan SP, Mukhtyar C, Ponte C, Salvarani C, Sivakumar R, Tian X, Tomasson G, Turesson C, Schmidt W, Villiger PM, Watts R, Young C, Luqmani RA. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):19-30. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215672. Epub 2019 Jul 3.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies musculo-squelettiques
- Troubles cérébrovasculaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies vasculaires
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- Artérite à cellules géantes
- Artérite
- Aortite
Autres numéros d'identification d'étude
- GMIO-2024-0001
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