Účinnost PIPAC a minimálně invazivní radikální resekce u vysoce rizikových pacientů s rakovinou žaludku. (EPICURE)

Navzdory klesající incidenci je adenokarcinom žaludku (GAC) celosvětově považován za pátou nejčastější rakovinu a za třetí hlavní příčinu úmrtí na rakovinu na celém světě. Jeho výskyt se v různých částech světa liší, s nízkým výskytem na Západě. Ve východní Asii, zejména v Japonsku a Koreji, zůstává výskyt distálního GAC vysoký, zatímco proximální GAC má tendenci dominovat na Západě. Adenokarcinomy gastroezofageální junkce (GEJ), které mají epicentrum v proximální vzdálenosti 2 až 5 cm od žaludku (Siewert typ III), by měly být zařazeny a léčeny jako GAC.

Ve většině západních zemí panuje shoda v tom, že zdravotně způsobilí pacienti s GAC by měli podstoupit D2 gastrektomii prováděnou ve specializovaných velkoobjemových centrech s perioperačními výsledky, pokud jde o morbiditu a mortalitu srovnatelnou s těmi v Japonsku a Jižní Koreji. Minimálně invazivní D2 gastrektomie se ukázala jako platná a výhodná alternativa k otevřené operaci.

Navzdory významnému pokroku v zavádění preventivních strategií a kurativní léčby premaligních a časných neoplastických žaludečních lézí má většina pacientů s GAC stále pokročilá stádia onemocnění, což vede k neradostné prognóze i po léčbě s kurativním záměrem. Vzhledem k tomu, že mnoho pacientů po operaci recidivuje, byly studovány různé multimodální léčebné strategie ke zlepšení míry přežití, zejména kombinací chirurgického zákroku se systémovou léčbou ve formě perioperační chemoterapie. Klinický výzkum prozkoumal a zdokumentoval koncept perioperační chemoterapie u GAC a karcinomů pocházejících z distálního jícnu a GEJ. Pozoruhodné je, že některé z nich naznačují, že nádory s nejzjevnější odpovědí na odpovídající režimy pocházejí z jícnu a GEJ. Kromě toho bylo hlášeno, že GAC špatně diferencovaného tubulárního typu nebo špatně kohezivní rakoviny, bez ohledu na přítomnost typu buněk signet-ring, jsou odolnější vůči režimům chemoterapie. Dalším pozorováním s klinickými důsledky je, že pacienti s GAC s maligními buňkami získanými z peritoneální laváže před operací mají extrémně špatnou prognózu. Laparoskopie s peritoneální laváží pro maligní buňky se proto doporučuje u všech karcinomů žaludku stadia IB-III, jinak považovaných za potenciálně resekabilní, aby se vyloučilo radiologicky okultní metastatické onemocnění. Skutečná hodnota této informace může být ještě větší u pacientů s onemocněním T3/T4. Vzhledem k výše uvedeným problémům je kriticky důležité prozkoumat nové multimodální terapeutické koncepty v GAC, protože současné terapeutické strategie nabízejí těmto pacientům omezenou možnost vyléčení.

Výskyt peritoneálních metastáz (PM) má významný negativní dopad na celkovou prognózu s mediánem přežití tři až čtyři měsíce bez léčby. Žádný z dostupných režimů chemoterapie nesnížil ani nezabránil riziku PM. Obecně se má za to, že k PM dochází prostřednictvím ukládání nádorových buněk buď přímým rozšířením a následnou buněčnou exfoliací, nebo prostřednictvím traumatického šíření rakovinných buněk během chirurgického zákroku. Klinické ověření konceptu přímého šíření je také zajištěno pozorováním vyšší míry PM pozorované se zvyšujícími se stádii nádoru (T-stadia) a serózním postižením. To je také podpořeno asociací mezi pozitivní peritoneální cytologií a vyšším stadiem nádoru.

Šedesát procent pacientů s negativní cytologickou laváží přejde do cytologicky pozitivního stavu ihned po gastrektomii. V souladu s tím lze tvrdit, že během gastrektomie jsou rakovinné buňky v disekovaných lymfatických kanálech a krevních cévách uvolňovány do břišní dutiny a rozšiřovány po ní. Volné rakovinné buňky se pak mohou připojit k peritoneálnímu povrchu, což je proces usnadněný působením cytokinů a ukládáním fibrinových vrstev, což umožňuje zachycení těchto buněk. Předpokládá se, že toto nové restriktivní peritoneální prostředí brání pronikání cytotoxických léků podávaných systémově a poskytuje základ pro zahájení intraperitoneální léčby.

Na základě minimálních účinků tradičních režimů na GAC ​​se zkoumání alternativních peroperačních terapeutických konceptů jeví jako klinicky nejvýznamější. Protože pouze zlomek systémově podávané chemoterapie dosáhne peritonea, byl účinek intraperitoneální chemoterapie rozsáhle studován. Nová aerosolová technika, Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC), zlepšuje intraperitoneální podávání a následný příjem chemoterapie. Ukázal slibné výsledky u pacientů s PM z kolorektálního karcinomu, rakoviny vaječníků, slinivky břišní a žaludku. Kromě toho je PIPAC proveditelný, bezpečný a dobře tolerovaný mnoha pacienty, pokud je podáván v paliativním prostředí.

Randomizované studie o profylaktické léčbě vysoce rizikových pacientů s GAC (serózní invaze) pomocí intraperitoneální chemoterapie nebo hypertermické intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) pocházejí převážně z asijských institucí. Nezdálo se, že by riziko pooperační morbidity a mortality bylo negativně ovlivněno intraoperační, intraperitoneální chemoterapií, na rozdíl od západních nerandomizovaných studií uvádějících značnou morbiditu a mortalitu po těchto kombinovaných výkonech. Proto je použití profylaktického HIPEC u nemetastatického vysoce rizikového GAC stále diskutováno.

Údaje z Odense PIPAC Center o výsledku PIPAC s nízkou dávkou cisplatiny a doxorubicinu u pacientů s GAC s PM rezistentními na chemoterapii odhalily objektivní odpověď nádoru u 40 % pacientů po třech terapiích řízených PIPAC. Dalších 20 % nemělo žádnou další progresi nádoru. Tato pozorování u pacientů s GAC poskytují další důkazy naznačující, že PIPAC může vyvolat regresi rezistentních PM u několika typů rakoviny a má potenciál splnit klinickou potřebu nových a lepších terapií. Naše výsledky také poskytují důkaz, že terapie PIPAC v nízkých dávkách by mohla účinně léčit pacienty s recidivujícími, chemorezistentními PM žaludku, včetně špatně diferencovaného tubulárního typu nebo málo kohezivní rakoviny.

Stěžejní otázkou je, zda PIPAC aplikovaný bezprostředně po laparoskopické D2 gastrektomii pro GAC může snížit riziko recidivy PM. Nedávná studie fáze I našich institucí ukázala, že tento terapeutický koncept je proveditelný a bezpečný. Proto musí být provedena randomizovaná klinická studie fáze II, aby se zhodnotil dopad PIPAC na přežití bez onemocnění u pacientů s vysoce rizikovým GAC, kterým je nabídnuta chirurgická léčba s kurativním záměrem.