L'efficacia della PIPAC e della resezione radicale minimamente invasiva nei pazienti con cancro gastrico ad alto rischio. (EPICURE)

Nonostante l’incidenza in diminuzione, l’adenocarcinoma gastrico (GAC) è considerato il quinto tumore più comune a livello mondiale e la terza causa di morte per cancro a livello globale. La sua incidenza varia nelle diverse parti del globo, con una bassa incidenza in Occidente. Nell’Asia orientale, soprattutto in Giappone e Corea, l’incidenza della GAC ​​distale rimane elevata, mentre la GAC ​​prossimale tende a dominare in Occidente. Gli adenocarcinomi della giunzione gastroesofagea (GEJ) che hanno l'epicentro nella porzione prossimale di 2-5 cm dello stomaco (Siewert tipo III) devono essere stadiati e trattati come GAC.

Il consenso nella maggior parte dei paesi occidentali è che i pazienti GAC idonei dal punto di vista medico dovrebbero essere sottoposti a gastrectomia D2, eseguita in centri specializzati ad alto volume con esiti perioperatori in termini di morbilità e tassi di mortalità paragonabili a quelli presentati in Giappone e Corea del Sud. Una gastrectomia D2 minimamente invasiva è emersa come un’alternativa valida e preferibile alla chirurgia a cielo aperto.

Nonostante i progressi significativi nell’implementazione di strategie preventive e nel trattamento curativo delle lesioni gastriche precancerose e neoplastiche, la maggior parte dei pazienti GAC presenta ancora stadi avanzati della malattia, portando a una prognosi infausta anche dopo trattamenti con intento curativo. Dato che molti pazienti hanno recidive dopo l’intervento chirurgico, sono state studiate varie strategie di trattamento multimodale per migliorare i tassi di sopravvivenza, principalmente combinando la chirurgia con il trattamento sistemico sotto forma di chemioterapia perioperatoria. La ricerca clinica ha esplorato e documentato il concetto di chemioterapia perioperatoria nel GAC e nei tumori che hanno origine nell'esofago distale e nel GEJ. È interessante notare che alcuni di questi hanno suggerito che i tumori con le risposte più evidenti ai regimi corrispondenti hanno origine nell'esofago e nella GEJ. Inoltre, è stato segnalato che i GAC di tipo tubulare scarsamente differenziato o di cancro scarsamente coesivo, indipendentemente dalla presenza del tipo di cellule ad anello con castone, sono più resistenti ai regimi chemioterapici. Un'altra osservazione con implicazioni cliniche è che i pazienti GAC con cellule maligne recuperate dal lavaggio peritoneale prima dell'intervento chirurgico hanno una prognosi estremamente sfavorevole. Pertanto, la laparoscopia con lavaggio peritoneale per le cellule maligne è raccomandata in tutti i tumori gastrici allo stadio IB-III, altrimenti considerati potenzialmente resecabili, per escludere una malattia metastatica radiologicamente occulta. Il vero valore di queste informazioni potrebbe essere ancora maggiore per i pazienti con malattia T3/T4. Considerando le sfide sopra menzionate, è di fondamentale importanza esplorare nuovi concetti terapeutici multimodali nella GAC ​​poiché le attuali strategie terapeutiche offrono a questi pazienti un’opzione limitata di cura.

La comparsa di metastasi peritoneali (PM) ha un impatto negativo significativo sulla prognosi complessiva, con una sopravvivenza mediana di tre o quattro mesi senza trattamento. Nessuno dei regimi chemioterapici disponibili ha ridotto o prevenuto il rischio di PM. Si ritiene comunemente che il PM si verifichi attraverso la deposizione di cellule tumorali sia per estensione diretta e successiva esfoliazione cellulare, sia attraverso la disseminazione traumatica delle cellule tumorali durante l'intervento chirurgico. La validazione clinica del concetto di diffusione diretta viene fornita anche osservando il tasso più elevato di PM osservato con l'aumento degli stadi tumorali (stadi T) e del coinvolgimento sieroso. Ciò è supportato anche dall'associazione tra citologia peritoneale positiva e stadio tumorale più elevato.

Il sessanta per cento dei pazienti con citologia di lavaggio negativa si convertiranno in uno stato citologico positivo immediatamente dopo la gastrectomia. Di conseguenza, si può sostenere che durante la gastrectomia, le cellule tumorali all’interno dei canali linfatici e dei vasi sanguigni sezionati vengono rilasciate e disseminate in tutta la cavità addominale. Le cellule tumorali libere possono quindi attaccarsi alla superficie peritoneale, un processo facilitato dall’azione delle citochine e dalla deposizione di strati di fibrina, consentendo l’intrappolamento di tali cellule. Si ritiene che questo nuovo ambiente restrittivo-peritoneale ostacoli la penetranza dei farmaci citotossici somministrati per via sistemica e fornisca le basi per il lancio di trattamenti intraperitoneali.

Sulla base degli effetti minimi dei regimi tradizionali sul GAC, l’esplorazione di concetti terapeutici perioperatori alternativi appare di altissimo significato clinico. Poiché solo una frazione della chemioterapia somministrata per via sistemica raggiunge il peritoneo, l’effetto della chemioterapia intraperitoneale è stato ampiamente studiato. Una nuova tecnica aerosol, la chemioterapia con aerosol intraperitoneale pressurizzato (PIPAC), migliora la somministrazione intraperitoneale e il successivo assorbimento della chemioterapia. Ha mostrato risultati promettenti in pazienti con PM dovuto a cancro del colon-retto, delle ovaie, del pancreas e dello stomaco. Inoltre, il PIPAC è fattibile, sicuro e ben tollerato da molti pazienti se somministrato in ambito palliativo.

Gli studi randomizzati sul trattamento profilattico dei pazienti GAC ad alto rischio (invasione sierosa) mediante chemioterapia intraperitoneale o chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) provengono principalmente da istituzioni asiatiche. Il rischio di morbilità e mortalità postoperatoria non sembra essere influenzato negativamente dalla chemioterapia intraoperatoria e intraperitoneale, contrariamente agli studi occidentali non randomizzati che riportano una notevole morbilità e mortalità dopo queste procedure combinate. Pertanto, l’uso profilattico dell’HIPEC nei GAC ad alto rischio non metastatici è ancora dibattuto.

I dati del Centro PIPAC di Odense sugli esiti del trattamento PIPAC con cisplatino a basso dosaggio e doxorubicina in pazienti GAC con PM resistente alla chemioterapia hanno rivelato una risposta tumorale obiettiva nel 40% dei pazienti dopo tre terapie dirette al PIPAC. Un ulteriore 20% non ha avuto ulteriore progressione del tumore. Queste osservazioni nei pazienti GAC forniscono ulteriori prove che suggeriscono che PIPAC può indurre la regressione dei PM resistenti in diversi tipi di cancro e ha il potenziale per soddisfare la necessità clinica di terapie nuove e migliori. I nostri risultati forniscono anche la prova che la terapia PIPAC a basso dosaggio potrebbe trattare efficacemente i pazienti con PM gastrici ricorrenti e chemioresistenti, compreso il cancro di tipo tubulare scarsamente differenziato o scarsamente coeso.

La questione cruciale è se il PIPAC somministrato immediatamente dopo una gastrectomia laparoscopica D2 per GAC possa ridurre il rischio di recidiva di PM. La recente sperimentazione di fase I delle nostre istituzioni ha dimostrato che questo concetto terapeutico è fattibile e sicuro. Pertanto, è necessario condurre uno studio clinico randomizzato di fase II per valutare l’impatto di PIPAC sulla sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con GAC ad alto rischio a cui viene offerto un trattamento chirurgico con intento curativo.