PIPAC:n ja minimaalisesti invasiivisen radikaalin resektion tehokkuus korkean riskin mahasyöpäpotilailla. (EPICURE)

Huolimatta ilmaantuvuuden vähenemisestä mahalaukun adenokarsinoomaa (GAC) pidetään viidenneksi yleisimpänä syövänä maailmanlaajuisesti ja kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti. Sen esiintyvyys vaihtelee eri puolilla maapalloa, ja lännessä ilmaantuvuus on alhainen. Itä-Aasiassa, erityisesti Japanissa ja Koreassa, distaalisen GAC:n esiintyvyys on edelleen korkea, kun taas proksimaalinen GAC on yleensä hallitseva lännessä. Gastroesofageaalisen liitoskohdan (GEJ) adenokarsinoomat, joiden episentrumi on vatsan proksimaalisessa 2–5 cm:ssä (Siewert-tyyppi III), on sijoitettava ja käsiteltävä GAC:na.

Useimmissa länsimaissa vallitsee yksimielisyys, että lääketieteellisesti soveltuville GAC-potilaille tulisi tehdä D2-gastrektomia, joka tehdään erikoistuneissa, suurivolyymeisissä keskuksissa, joiden perioperatiiviset tulokset ovat verrattavissa Japanissa ja Etelä-Koreassa esitettyihin sairastuvuus- ja kuolleisuuslukuihin. Minimaalisesti invasiivinen D2-gastrektomia on noussut päteväksi ja paremmaksi vaihtoehdoksi avoimelle leikkaukselle.

Huolimatta merkittävästä edistyksestä ennaltaehkäisevien strategioiden täytäntöönpanossa ja premalignien ja varhaisten neoplastisten mahavaurioiden parantavassa hoidossa, useimmilla GAC-potilailla on edelleen taudin pitkälle edennyt vaihe, mikä johtaa huonoon ennusteeseen jopa parantavan hoidon jälkeen. Koska monet potilaat uusiutuvat leikkauksen jälkeen, erilaisia ​​multimodaalisia hoitostrategioita on tutkittu eloonjäämisasteen parantamiseksi, pääasiassa yhdistämällä leikkaus systeemiseen hoitoon perioperatiivisen kemoterapian muodossa. Kliininen tutkimus on tutkinut ja dokumentoinut perioperatiivisen kemoterapian käsitettä GAC:ssa ja distaalisesta ruokatorvesta ja GEJ:stä peräisin olevissa syövissä. Huomionarvoista on, että jotkut näistä ovat ehdottaneet, että tuumorit, joilla on ilmeisin vaste vastaaviin hoito-ohjelmiin, ovat peräisin ruokatorvesta ja GEJ:stä. Lisäksi huonosti erilaistuneiden tubulaarityyppisten tai heikosti koheesiivisten syöpien GAC-solujen on raportoitu olevan vastustuskykyisempiä kemoterapia-ohjelmille riippumatta sinettirengassolutyypin läsnäolosta. Toinen havainto, jolla on kliinisiä vaikutuksia, on, että GAC-potilailla, joilla on pahanlaatuisia soluja, jotka on otettu vatsakalvon huuhtelusta ennen leikkausta, on erittäin huono ennuste. Tästä syystä laparoskopiaa ja vatsakalvohuuhtelua pahanlaatuisten solujen varalta suositellaan kaikissa vaiheen IB-III mahasyövissä, jotka muutoin katsotaan mahdollisesti resekoitavissa, jotta voidaan sulkea pois radiologisesti piilevä metastaattinen sairaus. Tämän tiedon todellinen arvo voi olla vielä suurempi potilailla, joilla on T3/T4-sairaus. Ottaen huomioon yllä mainitut haasteet, on erittäin tärkeää tutkia uusia multimodaalisia hoitokonsepteja GAC:ssa, koska nykyiset hoitostrategiat tarjoavat näille potilaille rajoitetun vaihtoehdon parantua.

Peritoneaalisten etäpesäkkeiden (PM) esiintymisellä on merkittävä negatiivinen vaikutus yleiseen ennusteeseen, ja eloonjäämisajan mediaani on 3–4 kuukautta ilman hoitoa. Mikään saatavilla olevista kemoterapia-ohjelmista ei ole vähentänyt tai estänyt PM-riskiä. Yleisesti uskotaan, että PM esiintyy kasvainsolujen kerrostumisen kautta joko suoran pidentämisen ja myöhemmän solujen hilseilyn kautta tai syöpäsolujen traumaattisen leviämisen kautta leikkauksen aikana. Suoran leviämisen käsitteen kliininen validointi saadaan myös havaitsemalla korkeampi PM-aste, joka havaitaan kasvainvaiheiden (T-vaiheiden) lisääntyessä ja serosaalisen osallistumisen myötä. Tätä tukee myös positiivisen peritoneaalisen sytologian ja korkeamman kasvainvaiheen välinen yhteys.

Kuusikymmentä prosenttia huuhtelusytologiaan negatiivisista potilaista siirtyy sytologiapositiiviseen tilaan välittömästi mahalaukun poiston jälkeen. Näin ollen voidaan väittää, että mahalaukun poiston aikana leikattujen imusolmukkeiden ja verisuonten sisällä olevat syöpäsolut vapautuvat ja leviävät koko vatsaonteloon. Vapaat syöpäsolut voivat sitten kiinnittyä vatsakalvon pintaan, prosessia helpottaa sytokiinien toiminta ja fibriinikerrosten kerrostuminen, mikä mahdollistaa näiden solujen vangitsemisen. Tämän uuden rajoittavan vatsakalvon ympäristön uskotaan estävän systeemisesti annettujen sytotoksisten lääkkeiden tunkeutumista ja antavan perusteita vatsaontelonsisäisten hoitojen käynnistämiselle.

Perinteisten hoito-ohjelmien vähäisten GAC-vaikutusten perusteella vaihtoehtoisten perioperatiivisten terapeuttisten konseptien tutkiminen näyttää olevan suurin kliininen merkitys. Koska vain murto-osa systeemisesti annetusta kemoterapiasta saavuttaa vatsakalvon, intraperitoneaalisen kemoterapian vaikutusta on tutkittu laajasti. Uusi aerosolitekniikka, paineistettu intraperitoneaalinen aerosolikemoterapia (PIPAC), parantaa vatsaontelonsisäistä annostelua ja sitä seuraavaa kemoterapian ottoa. Se on osoittanut lupaavia tuloksia potilailla, joilla on paksusuolen-, munasarja-, haima- ja mahasyövän aiheuttama PM. Lisäksi PIPAC on käyttökelpoinen, turvallinen ja monien potilaiden hyvin siedetty, kun sitä annetaan palliatiivisessa ympäristössä.

Satunnaistetut tutkimukset korkean riskin GAC-potilaiden profylaktisesta hoidosta (serosaalinen invaasio) käyttämällä intraperitoneaalista kemoterapiaa tai hypertermistä intraperitoneaalista kemoterapiaa (HIPEC) ovat pääasiassa Aasian laitoksista. Leikkauksen jälkeisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskiin ei näyttänyt vaikuttavan negatiivisesti leikkauksensisäisellä, vatsaontelonsisäisellä kemoterapialla, toisin kuin länsimaisissa ei-satunnaistetuissa kokeissa, jotka raportoivat huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta näiden yhdistettyjen toimenpiteiden jälkeen. Siten profylaktisen HIPEC:n käytöstä ei-metastaattisessa korkean riskin GAC:ssa keskustellaan edelleen.

Odense PIPAC Centerin tiedot PIPAC:n tuloksista pieniannoksisella sisplatiinilla ja doksorubisiinilla GAC-potilailla, joilla oli kemoterapiaresistentti PM, osoittivat objektiivisen kasvainvasteen 40 %:lla potilaista kolmen PIPAC-ohjatun hoidon jälkeen. Lisäksi 20 %:lla ei ollut enää kasvaimen etenemistä. Nämä GAC-potilailla tehdyt havainnot antavat lisätodisteita, jotka viittaavat siihen, että PIPAC voi indusoida vastustuskykyisten PM:iden regressiota useissa syöpätyypeissä ja sillä on potentiaalia vastata uusien ja parempien hoitojen kliiniseen tarpeeseen. Tuloksemme tarjoavat myös näyttöä siitä, että pieniannoksisella PIPAC-hoidolla voidaan tehokkaasti hoitaa potilaita, joilla on toistuvia, kemoresistenttejä mahalaukun PM:itä, mukaan lukien huonosti erilaistunut tubulustyyppinen tai huonosti koheesiivinen syöpä.

Keskeinen kysymys on, voiko GAC:n vuoksi laparoskooppisen D2-gastrektomian jälkeen välittömästi toimitettu PIPAC vähentää toistuvan PM:n riskiä. Laitostemme tuore I vaiheen kokeilu on osoittanut tämän terapeuttisen konseptin olevan toteutettavissa ja turvallinen. Tästä syystä on suoritettava satunnaistettu vaiheen II kliininen tutkimus, jotta voidaan arvioida PIPAC:n vaikutusta sairaudesta vapaaseen eloonjäämiseen potilailla, joilla on korkean riskin GAC ja joille tarjotaan kirurgista hoitoa parantavalla tarkoituksella.