La eficacia de PIPAC y la resección radical mínimamente invasiva en pacientes con cáncer gástrico de alto riesgo. (EPICURE)

A pesar de la disminución de su incidencia, el adenocarcinoma gástrico (GAC) se considera el quinto cáncer más común en todo el mundo y la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Su incidencia varía en diferentes partes del mundo, con una incidencia baja en Occidente. En el este de Asia, especialmente Japón y Corea, la incidencia de GAC distal sigue siendo alta, mientras que en Occidente tiende a dominar la GAC ​​proximal. Los adenocarcinomas de la unión gastroesofágica (UGE) que tienen epicentro en los 2 a 5 cm proximales del estómago (tipo III de Siewert) deben estadificarse y tratarse como GAC.

El consenso en la mayoría de los países occidentales es que los pacientes con GAC médicamente aptos deben someterse a una gastrectomía D2, realizada en centros especializados de alto volumen con resultados perioperatorios en términos de tasas de morbilidad y mortalidad comparables a las presentadas en Japón y Corea del Sur. Una gastrectomía D2 mínimamente invasiva ha surgido como una alternativa válida y preferible a la cirugía abierta.

A pesar de los avances significativos en la implementación de estrategias preventivas y el tratamiento curativo de lesiones gástricas premalignas y neoplásicas tempranas, la mayoría de los pacientes con GAC todavía se presentan en etapas avanzadas de la enfermedad, lo que lleva a un pronóstico sombrío incluso después de tratamientos con intención curativa. Dado que muchos pacientes recaen después de la cirugía, se han estudiado varias estrategias de tratamiento multimodal para mejorar las tasas de supervivencia, principalmente combinando la cirugía con el tratamiento sistémico en forma de quimioterapia perioperatoria. La investigación clínica ha explorado y documentado el concepto de quimioterapia perioperatoria en GAC y cánceres que se originan en el esófago distal y la UEG. Es digno de mención que algunos de ellos han sugerido que los tumores con las respuestas más obvias a los regímenes correspondientes se originan en el esófago y la UEG. Además, se ha informado que los GAC de tipo tubular poco diferenciados o de cáncer poco cohesivo, independientemente de la presencia de células del tipo de anillo de sello, son más resistentes a los regímenes de quimioterapia. Otra observación con implicaciones clínicas es que los pacientes con GAC con células malignas recuperadas del lavado peritoneal antes de la cirugía tienen un pronóstico extremadamente malo. Por lo tanto, se recomienda la laparoscopia con lavado peritoneal para detectar células malignas en todos los cánceres gástricos en estadio IB-III, que de otro modo se consideran potencialmente resecables, para excluir enfermedad metastásica radiológicamente oculta. El verdadero valor de esta información puede ser aún mayor para los pacientes con enfermedad T3/T4. Teniendo en cuenta los desafíos mencionados anteriormente, es de vital importancia explorar nuevos conceptos terapéuticos multimodales en GAC, ya que las estrategias terapéuticas actuales ofrecen a estos pacientes una opción limitada de curación.

La aparición de metástasis peritoneales (PM) tiene un impacto negativo significativo en el pronóstico general, con una mediana de supervivencia de tres a cuatro meses sin tratamiento. Ninguno de los regímenes de quimioterapia disponibles ha reducido o prevenido el riesgo de PM. Se cree comúnmente que las PM se producen mediante el depósito de células tumorales, ya sea por extensión directa y posterior exfoliación celular o mediante la diseminación traumática de células cancerosas durante la cirugía. La validación clínica del concepto de diseminación directa también se obtiene al observar la mayor tasa de PM observada con el aumento de los estadios tumorales (estadios T) y la afectación serosa. Esto también está respaldado por la asociación entre una citología peritoneal positiva y un estadio tumoral más alto.

El sesenta por ciento de los pacientes con citología de lavado negativa se convertirán a un estado de citología positiva inmediatamente después de la gastrectomía. En consecuencia, se puede argumentar que durante la gastrectomía, las células cancerosas dentro de los canales linfáticos y vasos sanguíneos disecados se liberan y se diseminan por toda la cavidad abdominal. Luego, las células cancerosas libres pueden adherirse a la superficie peritoneal, un proceso facilitado por la acción de las citoquinas y la deposición de capas de fibrina, lo que permite el atrapamiento de esas células. Se cree que este nuevo entorno peritoneal restrictivo dificulta la penetrancia de los fármacos citotóxicos administrados sistémicamente y proporciona motivos para el lanzamiento de tratamientos intraperitoneales.

Teniendo en cuenta los efectos mínimos de los regímenes tradicionales sobre el GAC, la exploración de conceptos terapéuticos perioperatorios alternativos parece de máxima importancia clínica. Dado que sólo una fracción de la quimioterapia administrada por vía sistémica llega al peritoneo, se ha estudiado ampliamente el efecto de la quimioterapia intraperitoneal. Una nueva técnica de aerosol, la quimioterapia con aerosol intraperitoneal presurizado (PIPAC), mejora la administración intraperitoneal y la posterior absorción de la quimioterapia. Ha mostrado resultados prometedores en pacientes con PM por cáncer colorrectal, de ovario, de páncreas y gástrico. Además, PIPAC es factible, seguro y bien tolerado por muchos pacientes cuando se administra en un entorno paliativo.

Los estudios aleatorios sobre el tratamiento profiláctico de pacientes con GAC (invasión serosa) de alto riesgo mediante quimioterapia intraperitoneal o quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) provienen principalmente de instituciones asiáticas. El riesgo de morbilidad y mortalidad posoperatorias no pareció verse influenciado negativamente por la quimioterapia intraoperatoria e intraperitoneal, en contraste con los ensayos occidentales no aleatorios que informaron una morbilidad y mortalidad considerables después de estos procedimientos combinados. Por tanto, el uso de HIPEC profiláctica en GAC no metastásico de alto riesgo todavía se debate.

Los datos del Centro PIPAC de Odense sobre el resultado de PIPAC con dosis bajas de cisplatino y doxorrubicina en pacientes con GAC y PM resistente a la quimioterapia revelaron una respuesta tumoral objetiva en el 40% de los pacientes después de tres terapias dirigidas por PIPAC. Un 20% adicional no tuvo mayor progresión tumoral. Estas observaciones en pacientes con GAC brindan evidencia adicional que sugiere que PIPAC puede inducir la regresión de PM resistentes en varios tipos de cáncer y tiene el potencial de satisfacer la necesidad clínica de terapias nuevas y mejores. Nuestros resultados también proporcionan evidencia de que la terapia con PIPAC en dosis bajas podría tratar eficazmente a pacientes con PM gástricos recurrentes y quimiorresistentes, incluido el tipo tubular poco diferenciado o el cáncer poco cohesivo.

La pregunta fundamental es si el PIPAC administrado inmediatamente después de una gastrectomía D2 laparoscópica para GAC ​​puede reducir el riesgo de MP recurrente. El reciente ensayo de fase I de nuestras instituciones ha demostrado que este concepto terapéutico es factible y seguro. Por lo tanto, se debe realizar un ensayo clínico aleatorizado de fase II para evaluar el impacto de PIPAC en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con GAC de alto riesgo a quienes se les ofrece tratamiento quirúrgico con intención curativa.