Effekten av PIPAC och minimalt invasiv radikal resektion hos högriskpatienter med magcancer. (EPICURE)

Trots sjunkande incidens anses gastriskt adenokarcinom (GAC) vara den femte vanligaste cancerformen i världen och den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd globalt sett. Dess förekomst varierar över olika delar av världen, med en låg förekomst i väst. I Östasien, särskilt Japan och Korea, är förekomsten av distal GAC fortfarande hög, medan proximal GAC tenderar att dominera i väst. Gastroesofageal junction (GEJ) adenokarcinom som har epicentrum i de proximala 2 till 5 cm av magen (Siewert typ III) bör iscensättas och behandlas som GAC.

Konsensus i de flesta västländer är att medicinskt vältränade GAC-patienter bör genomgå D2-gastrektomi, utförd i specialiserade, högvolymscentra med perioperativa resultat i termer av sjuklighet och dödlighet som är jämförbar med de som presenteras i Japan och Sydkorea. En minimalt invasiv D2-gastrektomi har dykt upp som ett giltigt och att föredra alternativ till öppen kirurgi.

Trots betydande framsteg när det gäller att implementera förebyggande strategier och kurativ behandling av premaligna och tidiga neoplastiska gastriska lesioner, har de flesta GAC-patienter fortfarande framskridna stadier av sjukdomen, vilket leder till en dyster prognos även efter behandlingar med kurativ avsikt. Med tanke på att många patienter återfaller efter operation har olika multimodala behandlingsstrategier studerats för att förbättra överlevnaden, främst genom att kombinera kirurgi med systemisk behandling i form av perioperativ kemoterapi. Klinisk forskning har utforskat och dokumenterat konceptet med perioperativ kemoterapi vid GAC och cancer med ursprung i den distala matstrupen och GEJ. Anmärkningsvärt är att några av dessa har föreslagit att tumörerna med de mest uppenbara svaren på motsvarande regimer har sitt ursprung i matstrupen och GEJ. Dessutom har GAC av dåligt differentierad tubulär typ eller dåligt sammanhängande cancer, oavsett närvaron av signetringceller, rapporterats vara mer resistenta mot kemoterapiregimer. En annan observation med kliniska implikationer är att GAC-patienter med maligna celler hämtade från peritonealsköljning före operation har en extremt dålig prognos. Därför rekommenderas laparoskopi med peritonealsköljning för maligna celler vid alla magcancer i stadium IB-III, som annars anses vara potentiellt resekterbara, för att utesluta radiologiskt ockult metastaserande sjukdom. Det verkliga värdet av denna information kan vara ännu större för patienter med T3/T4-sjukdom. Med tanke på de ovan nämnda utmaningarna är det ytterst viktigt att utforska nya multimodala terapeutiska koncept i GAC eftersom nuvarande terapeutiska strategier erbjuder dessa patienter ett begränsat alternativ för botemedel.

Förekomsten av peritoneala metastaser (PM) har en signifikant negativ inverkan på den totala prognosen, med en medianöverlevnad på tre till fyra månader utan behandling. Ingen av de tillgängliga kemoterapiregimerna har minskat eller förhindrat risken för PM. Det anses allmänt att PM uppstår genom avsättning av tumörceller antingen genom direkt förlängning och efterföljande cellulär exfoliering eller genom traumatisk spridning av cancerceller under operation. Klinisk validering av konceptet direkt spridning tillhandahålls också genom att observera den högre frekvensen av PM som ses med ökande tumörstadier (T-stadier) och serosal involvering. Detta stöds också av sambandet mellan positiv peritoneal cytologi och ett högre tumörstadium.

Sextio procent av sköljcytologinegativa patienter kommer att omvandlas till ett cytologipositivt tillstånd omedelbart efter gastrectomy. Följaktligen kan det hävdas att cancerceller i de dissekerade lymfkanalerna och blodkärlen frisätts till och sprids genom bukhålan under gastrectomy. Fria cancerceller kan sedan fästa till den peritoneala ytan, en process som underlättas av verkan av cytokiner och avsättning av fibrinlager, vilket möjliggör infångning av dessa celler. Denna nya restriktiva peritoneala miljö tros hindra penetreringen av cytotoxiska läkemedel som levereras systemiskt och ger skäl för lansering av intraperitoneala behandlingar.

Baserat på de minimala effekterna av traditionella regimer på GAC, verkar utforskandet av alternativa perioperativa terapeutiska koncept vara av högsta kliniska betydelse. Eftersom endast en bråkdel av den systemiskt administrerade kemoterapin når peritoneum, har effekten av intraperitoneal kemoterapi studerats omfattande. En ny aerosolteknik, Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC), förbättrar intraperitoneal tillförsel och efterföljande upptag av kemoterapi. Det har visat lovande resultat hos patienter med PM från kolorektal, äggstockscancer, pankreascancer och magcancer. Dessutom är PIPAC genomförbart, säkert och tolereras väl av många patienter när det administreras i palliativ miljö.

Randomiserade studier om profylaktisk behandling av högrisk-GAC-patienter (serosal invasion) med intraperitoneal kemoterapi eller hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) är huvudsakligen från asiatiska institutioner. Risken för postoperativ sjuklighet och mortalitet verkade inte påverkas negativt av intraoperativ, intraperitoneal kemoterapi, till skillnad från västerländska icke-randomiserade studier som rapporterade betydande sjuklighet och mortalitet efter dessa kombinerade procedurer. Således diskuteras fortfarande användningen av profylaktisk HIPEC i icke-metastaserande högrisk-GAC.

Data från Odense PIPAC Center om resultatet av PIPAC med lågdos cisplatin och doxorubicin hos GAC-patienter med kemoterapiresistent PM avslöjade objektivt tumörsvar hos 40 % av patienterna efter tre PIPAC-riktade terapier. Ytterligare 20 % hade ingen ytterligare tumörprogression. Dessa observationer hos GAC-patienter ger ytterligare bevis som tyder på att PIPAC kan inducera regression av resistenta PM i flera cancertyper och har potential att möta det kliniska behovet av nya och bättre terapier. Våra resultat ger också bevis för att lågdos PIPAC-terapi effektivt kan behandla patienter med återkommande, kemoresistenta mag-PM, inklusive den dåligt differentierade tubulära typen eller dåligt sammanhängande cancer.

Den centrala frågan är om PIPAC levererat omedelbart efter en laparoskopisk D2-gatrektomi för GAC kan minska risken för återkommande PM. Våra institutioners senaste fas I-studie har visat att detta terapeutiska koncept är genomförbart och säkert. Därför måste en randomiserad fas II-studie genomföras för att bedöma effekten av PIPAC på sjukdomsfri överlevnad hos patienter med högrisk-GAC som erbjuds kirurgisk behandling med kurativ avsikt.