De werkzaamheid van PIPAC en minimaal invasieve radicale resectie bij hoogrisicopatiënten met maagkanker. (EPICURE)

Ondanks de afnemende incidentie wordt maagadenocarcinoom (GAC) beschouwd als de vijfde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd en de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd. De incidentie ervan varieert in verschillende delen van de wereld, met een lage incidentie in het Westen. In Oost-Azië, vooral in Japan en Korea, blijft de incidentie van distale GAC hoog, terwijl proximale GAC in het Westen de neiging heeft te domineren. Gastro-oesofageale junctie (GEJ) adenocarcinomen waarvan het epicentrum zich in de proximale 2 tot 5 cm van de maag bevindt (Siewert type III) moeten worden geënsceneerd en behandeld als GAC.

De consensus in de meeste westerse landen is dat medisch fitte GAC-patiënten een D2-gastrectomie moeten ondergaan, uitgevoerd in gespecialiseerde, grootschalige centra met perioperatieve uitkomsten in termen van morbiditeit en mortaliteit vergelijkbaar met die in Japan en Zuid-Korea. Een minimaal invasieve D2-gastrectomie is naar voren gekomen als een geldig en te verkiezen alternatief voor open chirurgie.

Ondanks aanzienlijke vooruitgang bij het implementeren van preventieve strategieën en curatieve behandeling van premaligne en vroege neoplastische maaglaesies, vertonen de meeste GAC-patiënten nog steeds gevorderde stadia van de ziekte, wat leidt tot een sombere prognose, zelfs na behandelingen met curatieve intentie. Aangezien veel patiënten na een operatie terugvallen, zijn er verschillende multimodale behandelstrategieën onderzocht om de overlevingskansen te verbeteren, voornamelijk door chirurgie te combineren met systemische behandeling in de vorm van perioperatieve chemotherapie. Klinisch onderzoek heeft het concept van perioperatieve chemotherapie bij GAC en kankers die hun oorsprong vinden in de distale slokdarm en GEJ onderzocht en gedocumenteerd. Opmerkelijk is dat sommige hiervan hebben gesuggereerd dat de tumoren met de meest voor de hand liggende reacties op overeenkomstige regimes hun oorsprong vinden in de slokdarm en GEJ. Bovendien is gerapporteerd dat GAC's van het slecht gedifferentieerde tubulaire type of slecht cohesieve kanker, ongeacht de aanwezigheid van het type zegelringcellen, resistenter zijn tegen chemotherapieregimes. Een andere observatie met klinische implicaties is dat GAC-patiënten met kwaadaardige cellen die vóór de operatie uit peritoneale lavage zijn gehaald, een extreem slechte prognose hebben. Daarom wordt laparoscopie met peritoneale lavage voor kwaadaardige cellen aanbevolen bij alle stadium IB-III maagkankers, die anders als potentieel reseceerbaar worden beschouwd, om radiologisch occulte metastatische ziekte uit te sluiten. De werkelijke waarde van deze informatie kan zelfs nog groter zijn voor patiënten met de T3/T4-ziekte. Gezien de bovengenoemde uitdagingen is het van cruciaal belang om nieuwe multimodale therapeutische concepten in GAC te onderzoeken, aangezien de huidige therapeutische strategieën deze patiënten een beperkte optie op genezing bieden.

Het optreden van peritoneale metastasen (PM) heeft een significant negatief effect op de algehele prognose, met een mediane overleving van drie tot vier maanden zonder behandeling. Geen van de beschikbare chemotherapiebehandelingen heeft het risico op PM verminderd of voorkomen. Algemeen wordt aangenomen dat PM ontstaat door de afzetting van tumorcellen, hetzij door de directe uitbreiding en daaropvolgende cellulaire exfoliatie, hetzij door de traumatische verspreiding van kankercellen tijdens operaties. Klinische validatie van het concept van directe verspreiding wordt ook geleverd door het hogere percentage PM te observeren dat wordt waargenomen bij toenemende tumorstadia (T-stadia) en serosale betrokkenheid. Dit wordt ook ondersteund door het verband tussen positieve peritoneale cytologie en een hoger tumorstadium.

Zestig procent van de lavagecytologie-negatieve patiënten zal onmiddellijk na gastrectomie overgaan naar een cytologie-positieve toestand. Dienovereenkomstig kan worden beargumenteerd dat tijdens gastrectomie kankercellen in de ontlede lymfekanalen en bloedvaten vrijkomen in en zich verspreiden door de buikholte. Vrije kankercellen kunnen zich vervolgens hechten aan het peritoneale oppervlak, een proces dat wordt vergemakkelijkt door de werking van cytokines en de afzetting van fibrinelagen, waardoor deze cellen kunnen worden gevangen. Aangenomen wordt dat deze nieuwe restrictieve peritoneale omgeving de penetratie van systemisch toegediende cytotoxische geneesmiddelen belemmert en aanleiding geeft voor de lancering van intraperitoneale behandelingen.

Gebaseerd op de minimale effecten van traditionele regimes op GAC lijkt het onderzoeken van alternatieve perioperatieve therapeutische concepten van de hoogste klinische betekenis. Omdat slechts een fractie van de systemisch toegediende chemotherapie het buikvlies bereikt, is het effect van intraperitoneale chemotherapie uitgebreid onderzocht. Een nieuwe aërosoltechniek, Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC), verbetert de intraperitoneale toediening en de daaropvolgende opname van chemotherapie. Het heeft veelbelovende resultaten laten zien bij patiënten met PM als gevolg van colorectale, eierstok-, pancreas- en maagkanker. Bovendien is PIPAC haalbaar, veilig en wordt het door veel patiënten goed verdragen wanneer het in de palliatieve setting wordt toegediend.

Gerandomiseerde onderzoeken naar de profylactische behandeling van GAC-patiënten met een hoog risico (serosale invasie) met behulp van intraperitoneale chemotherapie of hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) zijn voornamelijk afkomstig uit Aziatische instellingen. Het risico op postoperatieve morbiditeit en mortaliteit leek niet negatief te worden beïnvloed door intraoperatieve, intraperitoneale chemotherapie, in tegenstelling tot westerse niet-gerandomiseerde onderzoeken die aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit rapporteerden na deze gecombineerde procedures. Er wordt dus nog steeds gedebatteerd over het gebruik van profylactische HIPEC bij niet-gemetastaseerde GAC met een hoog risico.

Gegevens van het Odense PIPAC Center over de uitkomst van PIPAC met lage doses cisplatine en doxorubicine bij GAC-patiënten met chemotherapieresistente PM onthulden een objectieve tumorrespons bij 40% van de patiënten na drie op PIPAC gerichte therapieën. Nog eens 20% had geen verdere tumorprogressie. Deze observaties bij GAC-patiënten leveren verder bewijs dat suggereert dat PIPAC regressie van resistente PM's bij verschillende soorten kanker kan veroorzaken en het potentieel heeft om tegemoet te komen aan de klinische behoefte aan nieuwe en betere therapieën. Onze resultaten leveren ook bewijs dat een lage dosis PIPAC-therapie effectief patiënten zou kunnen behandelen met recidiverende, chemoresistente maag-PM's, waaronder het slecht gedifferentieerde tubulaire type of slecht cohesieve kanker.

De cruciale vraag is of PIPAC, toegediend onmiddellijk na een laparoscopische D2-gastrectomie voor GAC, het risico op recidiverende PM kan verminderen. De recente fase I-studie van onze instellingen heeft aangetoond dat dit therapeutische concept haalbaar en veilig is. Daarom moet er een gerandomiseerd fase II klinisch onderzoek worden uitgevoerd om de impact van PIPAC op de ziektevrije overleving te beoordelen bij patiënten met hoogrisico GAC die een chirurgische behandeling met curatieve intentie krijgen aangeboden.