Effekten af ​​PIPAC og minimalt invasiv radikal resektion hos højrisikomavekræftpatienter. (EPICURE)

På trods af faldende forekomst betragtes gastrisk adenocarcinom (GAC) som den femte mest almindelige kræftsygdom på verdensplan og den tredje hyppigste årsag til kræftdødsfald på verdensplan. Dens forekomst varierer på tværs af forskellige dele af kloden, med en lav forekomst i Vesten. I Østasien, især Japan og Korea, er forekomsten af ​​distal GAC fortsat høj, mens proksimal GAC har tendens til at dominere i Vesten. Gastroøsofageal junction (GEJ) adenokarcinomer, der har epicentret i de proksimale 2 til 5 cm af maven (Siewert type III), bør iscenesættes og behandles som GAC.

Konsensus i de fleste vestlige lande er, at medicinsk egnede GAC-patienter skal gennemgå D2-gatrektomi, udført i specialiserede, højvolumencentre med perioperative resultater med hensyn til morbiditet og dødelighed, der kan sammenlignes med dem, der præsenteres i Japan og Sydkorea. En minimalt invasiv D2-gatrektomi er dukket op som et gyldigt og foretrukket alternativ til åben kirurgi.

På trods af betydelige fremskridt i implementering af forebyggende strategier og kurativ behandling af præmaligne og tidlige neoplastiske gastriske læsioner, har de fleste GAC-patienter stadig fremskredne stadier af sygdommen, hvilket fører til en dyster prognose selv efter behandlinger med helbredende hensigter. I betragtning af at mange patienter får tilbagefald efter operation, er forskellige multimodale behandlingsstrategier blevet undersøgt for at forbedre overlevelsesraten, hovedsageligt ved at kombinere kirurgi med systemisk behandling i form af perioperativ kemoterapi. Klinisk forskning har udforsket og dokumenteret konceptet med perioperativ kemoterapi i GAC og kræftformer med oprindelse i den distale esophagus og GEJ. Bemærkelsesværdigt er, at nogle af disse har antydet, at tumorerne med de mest tydelige reaktioner på tilsvarende regimer stammer fra spiserøret og GEJ. Desuden er GAC'er af dårligt differentieret tubulær type eller dårlig sammenhængende cancer, uanset tilstedeværelsen af ​​signetringcelletype, blevet rapporteret at være mere resistente over for kemoterapiregimer. En anden observation med kliniske implikationer er, at GAC-patienter med maligne celler hentet fra peritoneal lavage før operation har en ekstremt dårlig prognose. Derfor anbefales laparoskopi med peritoneal lavage for maligne celler i alle stadium IB-III gastriske cancere, ellers betragtes som potentielt resekterbare, for at udelukke radiologisk okkult metastatisk sygdom. Den sande værdi af denne information kan være endnu større for patienter med T3/T4-sygdom. I betragtning af de ovennævnte udfordringer er det kritisk vigtigt at udforske nye multimodale terapeutiske koncepter i GAC, da nuværende terapeutiske strategier tilbyder disse patienter en begrænset mulighed for helbredelse.

Forekomsten af ​​peritoneale metastaser (PM) har en signifikant negativ indvirkning på den samlede prognose, med en median overlevelse på tre til fire måneder uden behandling. Ingen af ​​de tilgængelige kemoterapiregimer har reduceret eller forhindret risikoen for PM. Det antages almindeligvis, at PM opstår gennem aflejring af tumorceller enten ved direkte forlængelse og efterfølgende cellulær eksfoliering eller gennem traumatisk spredning af cancerceller under operation. Klinisk validering af konceptet med direkte spredning er også tilvejebragt ved at observere den højere frekvens af PM set med stigende tumorstadier (T-stadier) og serosal involvering. Dette understøttes også af sammenhængen mellem positiv peritoneal cytologi og et højere tumorstadium.

Tres procent af lavage-cytologi-negative patienter vil konvertere til en cytologi-positiv tilstand umiddelbart efter gastrectomy. I overensstemmelse hermed kan det argumenteres, at under gastrectomi frigives cancerceller i de dissekerede lymfekanaler og blodkar til og spredes gennem bughulen. Frie cancerceller kan derefter binde sig til den peritoneale overflade, en proces, der lettes af virkningen af ​​cytokiner og aflejring af fibrinlag, hvilket muliggør indfangning af disse celler. Dette nye restriktive-peritoneale miljø menes at hindre penetreringen af ​​cytotoksiske lægemidler leveret systemisk og giver grundlag for lanceringen af ​​intraperitoneale behandlinger.

Baseret på de minimale virkninger af traditionelle regimer på GAC, synes udforskning af alternative perioperative terapeutiske koncepter af højeste klinisk betydning. Da kun en brøkdel af den systemisk administrerede kemoterapi når peritoneum, er virkningen af ​​intraperitoneal kemoterapi blevet grundigt undersøgt. En ny aerosolteknik, Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC), forbedrer intraperitoneal levering og efterfølgende optagelse af kemoterapi. Det har vist lovende resultater hos patienter med PM fra tyktarms-, ovarie-, bugspytkirtel- og mavekræft. Ydermere er PIPAC gennemførligt, sikkert og godt tolereret af mange patienter, når det administreres i palliative omgivelser.

Randomiserede undersøgelser af profylaktisk behandling af højrisiko GAC-patienter (serosal invasion) ved brug af intraperitoneal kemoterapi eller hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) er hovedsageligt fra asiatiske institutioner. Risikoen for postoperativ morbiditet og mortalitet syntes ikke at være negativt påvirket af intraoperativ, intraperitoneal kemoterapi, i modsætning til vestlige ikke-randomiserede forsøg, der rapporterede betydelig morbiditet og dødelighed efter disse kombinerede procedurer. Således diskuteres brugen af ​​profylaktisk HIPEC i ikke-metastatisk højrisiko-GAC stadig.

Data fra Odense PIPAC Center om resultatet af PIPAC med lavdosis cisplatin og doxorubicin hos GAC-patienter med kemoterapi-resistent PM afslørede objektiv tumorrespons hos 40 % af patienterne efter tre PIPAC-rettede behandlinger. Yderligere 20 % havde ingen yderligere tumorprogression. Disse observationer hos GAC-patienter leverer yderligere beviser, der tyder på, at PIPAC kan inducere regression af resistente PM'er i flere cancertyper og har potentialet til at imødekomme det kliniske behov for nye og bedre behandlinger. Vores resultater viser også, at lavdosis PIPAC-terapi effektivt kan behandle patienter med tilbagevendende, kemo-resistente gastriske PM'er, herunder den dårligt differentierede tubulære type eller dårligt sammenhængende cancer.

Det centrale spørgsmål er, om PIPAC leveret umiddelbart efter en laparoskopisk D2-gatrektomi for GAC kan reducere risikoen for tilbagevendende PM. Vores institutioners seneste fase I-forsøg har vist, at dette terapeutiske koncept er gennemførligt og sikkert. Derfor skal der udføres et randomiseret fase II klinisk forsøg for at vurdere virkningen af ​​PIPAC på sygdomsfri overlevelse hos patienter med højrisiko GAC, som tilbydes kirurgisk behandling med kurativ hensigt.