Skuteczność PIPAC i małoinwazyjnej radykalnej resekcji u pacjentów z rakiem żołądka wysokiego ryzyka. (EPICURE)

Pomimo spadku zachorowalności gruczolakorak żołądka (GAC) jest uważany za piąty najczęstszy nowotwór na świecie i trzecią najczęstszą przyczynę zgonów z powodu nowotworów. Częstość występowania tej choroby jest różna w różnych częściach świata, z niską częstością na Zachodzie. W Azji Wschodniej, zwłaszcza w Japonii i Korei, częstość występowania dystalnego GAC pozostaje wysoka, podczas gdy na Zachodzie dominuje proksymalny GAC. Gruczolakoraki połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ), których epicentrum znajduje się w proksymalnej części żołądka o długości 2–5 cm (typ Siewerta III), należy określić w stadium III i leczyć jak GAC.

W większości krajów zachodnich panuje zgoda co do tego, że medycznie sprawni pacjenci GAC powinni zostać poddani resekcji żołądka D2, przeprowadzanej w wyspecjalizowanych, licznie uczęszczanych ośrodkach, a wyniki okołooperacyjne pod względem współczynnika zachorowalności i śmiertelności są porównywalne z tymi obserwowanymi w Japonii i Korei Południowej. Minimalnie inwazyjna resekcja żołądka D2 okazała się ważną i preferowaną alternatywą dla operacji otwartej.

Pomimo znacznego postępu we wdrażaniu strategii profilaktycznych i leczenia przednowotworowych i wczesnych nowotworowych zmian w żołądku, u większości pacjentów z GAC w dalszym ciągu występują zaawansowane stadia choroby, co prowadzi do fatalnych rokowań, nawet po leczeniu mającym na celu wyleczenie. Biorąc pod uwagę, że u wielu pacjentów nawrót choroby po operacji, badano różne strategie leczenia multimodalnego w celu poprawy wskaźników przeżycia, głównie poprzez połączenie operacji z leczeniem systemowym w postaci chemioterapii okołooperacyjnej. W badaniach klinicznych zbadano i udokumentowano koncepcję chemioterapii okołooperacyjnej w GAC i nowotworach wywodzących się z dalszej części przełyku i GEJ. Warto zauważyć, że niektóre z nich sugerują, że nowotwory wykazujące najbardziej oczywistą reakcję na odpowiednie schematy leczenia wywodzą się z przełyku i GEJ. Co więcej, donoszono, że GAC o słabo zróżnicowanym typie kanalikowym lub słabo spoistym raku, niezależnie od obecności typu komórek sygnetowatych, są bardziej oporne na schematy chemioterapii. Kolejną obserwacją mającą implikacje kliniczne jest to, że rokowanie u pacjentów z GAC, u których komórki nowotworowe pobrane z płukania otrzewnej przed zabiegiem chirurgicznym są wyjątkowo złe. Dlatego laparoskopię z płukaniem otrzewnej w poszukiwaniu komórek złośliwych zaleca się we wszystkich przypadkach raka żołądka w stopniu IB-III, w przeciwnym razie uznawanych za potencjalnie resekcyjne, w celu wykluczenia radiologicznie ukrytych przerzutów. Prawdziwa wartość tych informacji może być jeszcze większa w przypadku pacjentów z chorobą T3/T4. Biorąc pod uwagę powyższe wyzwania, niezwykle ważne jest zbadanie nowych multimodalnych koncepcji terapeutycznych w GAC, ponieważ obecne strategie terapeutyczne oferują tym pacjentom ograniczone możliwości wyleczenia.

Występowanie przerzutów do otrzewnej (PM) ma istotny negatywny wpływ na ogólne rokowanie, przy medianie przeżycia bez leczenia wynoszącej od trzech do czterech miesięcy. Żaden z dostępnych schematów chemioterapii nie zmniejszył ani nie zapobiegł ryzyku wystąpienia PM. Powszechnie uważa się, że PM występuje w wyniku odkładania się komórek nowotworowych poprzez bezpośrednie rozprzestrzenianie się i późniejsze złuszczanie komórek lub poprzez traumatyczne rozsiewanie komórek nowotworowych podczas operacji. Kliniczną walidację koncepcji bezpośredniego rozprzestrzeniania się można również uzyskać poprzez obserwację wyższego wskaźnika PM obserwowanego wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania nowotworu (stadia T) i zajęciem błon surowiczych. Potwierdza to również związek między dodatnią cytologią otrzewnej a wyższym stopniem zaawansowania nowotworu.

Sześćdziesiąt procent pacjentów, u których po płukaniu nie uzyskano wyniku cytologii, uzyska wynik pozytywny natychmiast po wycięciu żołądka. W związku z tym można argumentować, że podczas gastrektomii komórki nowotworowe z rozciętych kanałów limfatycznych i naczyń krwionośnych są uwalniane do jamy brzusznej i rozprzestrzeniane w niej. Wolne komórki nowotworowe mogą następnie przyczepiać się do powierzchni otrzewnej, co ułatwia działanie cytokin i odkładanie się warstw fibryny, co pozwala na uwięzienie tych komórek. Uważa się, że to nowe środowisko restrykcyjno-otrzewnowe utrudnia przenikanie leków cytotoksycznych podawanych ogólnoustrojowo i daje podstawę do rozpoczęcia leczenia dootrzewnowego.

Biorąc pod uwagę minimalny wpływ tradycyjnych schematów leczenia na GAC, badanie alternatywnych koncepcji terapeutycznych w okresie okołooperacyjnym wydaje się mieć największe znaczenie kliniczne. Ponieważ tylko część chemioterapii podawanej ogólnoustrojowo dociera do otrzewnej, szeroko badano wpływ chemioterapii dootrzewnowej. Nowa technika aerozolowa, ciśnieniowa chemioterapia w aerozolu dootrzewnowym (PIPAC), poprawia podawanie dootrzewnowe i późniejsze wykorzystanie chemioterapii. Wykazano obiecujące wyniki u pacjentów z PM wywołanym rakiem jelita grubego, jajnika, trzustki i żołądka. Ponadto PIPAC jest wykonalny, bezpieczny i dobrze tolerowany przez wielu pacjentów, gdy jest podawany w warunkach paliatywnych.

Randomizowane badania dotyczące profilaktycznego leczenia pacjentów z GAC wysokiego ryzyka (inwazja błon surowiczych) z zastosowaniem chemioterapii dootrzewnowej lub chemioterapii dootrzewnowej w hipertermii (HIPEC) pochodzą głównie z instytucji azjatyckich. Nie wydaje się, aby śródoperacyjna, dootrzewnowa chemioterapia wpływała negatywnie na ryzyko zachorowalności i śmiertelności pooperacyjnej, w przeciwieństwie do zachodnich badań nierandomizowanych, w których wykazano znaczną zachorowalność i śmiertelność po tych skojarzonych procedurach. Dlatego nadal debatuje się nad zastosowaniem profilaktycznego HIPEC w leczeniu GAC bez przerzutów wysokiego ryzyka.

Dane z Centrum PIPAC w Odense dotyczące wyników leczenia PIPAC z małą dawką cisplatyny i doksorubicyny u pacjentów z GAC z PM opornym na chemioterapię wykazały obiektywną odpowiedź nowotworu u 40% pacjentów po trzech terapiach kierowanych przez PIPAC. U dodatkowych 20% nie stwierdzono dalszej progresji nowotworu. Te obserwacje u pacjentów z GAC dostarczają dalszych dowodów sugerujących, że PIPAC może indukować regresję opornych PM w kilku typach nowotworów i może zaspokoić kliniczne zapotrzebowanie na nowe i lepsze terapie. Nasze wyniki dostarczają również dowodów na to, że terapia PIPAC w małych dawkach może skutecznie leczyć pacjentów z nawracającymi, opornymi na chemioterapię PM żołądka, w tym słabo zróżnicowanym typem kanalikowym lub słabo spoistym rakiem.

Kluczowym pytaniem jest, czy PIPAC wykonany bezpośrednio po laparoskopowej resekcji żołądka D2 z powodu GAC może zmniejszyć ryzyko nawrotu PM. Niedawne badanie I fazy przeprowadzone w naszych instytucjach wykazało, że ta koncepcja terapeutyczna jest wykonalna i bezpieczna. Dlatego należy przeprowadzić randomizowane badanie kliniczne II fazy w celu oceny wpływu PIPAC na przeżycie wolne od choroby u pacjentów z GAC wysokiego ryzyka, którym zaoferowano leczenie chirurgiczne w celu wyleczenia.