Die Wirksamkeit von PIPAC und minimalinvasiver radikaler Resektion bei Hochrisiko-Magenkrebspatienten. (EPICURE)

Trotz rückläufiger Inzidenz gilt das Magenadenokarzinom (GAC) als fünfthäufigste Krebsart weltweit und als dritthäufigste Krebstodesursache weltweit. Die Inzidenz variiert in verschiedenen Teilen der Welt, wobei die Inzidenz im Westen gering ist. In Ostasien, insbesondere in Japan und Korea, ist die Inzidenz der distalen GAC nach wie vor hoch, während im Westen die proximale GAC tendenziell vorherrscht. Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), deren Epizentrum in den proximalen 2 bis 5 cm des Magens liegt (Siewert-Typ III), sollten als GAC eingestuft und behandelt werden.

In den meisten westlichen Ländern besteht Konsens darüber, dass medizinisch gesunde GAC-Patienten sich einer D2-Gastrektomie unterziehen sollten, die in spezialisierten, hochvolumigen Zentren durchgeführt wird und deren perioperative Ergebnisse in Bezug auf Morbiditäts- und Mortalitätsraten mit denen in Japan und Südkorea vergleichbar sind. Eine minimalinvasive D2-Gastrektomie hat sich als gültige und vorzuziehende Alternative zur offenen Operation herausgestellt.

Trotz erheblicher Fortschritte bei der Umsetzung präventiver Strategien und der kurativen Behandlung prämaligner und früher neoplastischer Magenläsionen weisen die meisten GAC-Patienten immer noch fortgeschrittene Krankheitsstadien auf, was selbst nach Behandlungen mit kurativer Absicht zu einer düsteren Prognose führt. Da viele Patienten nach einer Operation einen Rückfall erleiden, wurden verschiedene multimodale Behandlungsstrategien untersucht, um die Überlebensraten zu verbessern, hauptsächlich durch die Kombination einer Operation mit einer systemischen Behandlung in Form einer perioperativen Chemotherapie. Klinische Forschung hat das Konzept der perioperativen Chemotherapie bei GAC und Krebserkrankungen mit Ursprung im distalen Ösophagus und GEJ untersucht und dokumentiert. Bemerkenswert ist, dass einige davon darauf hindeuten, dass die Tumoren mit den offensichtlichsten Reaktionen auf entsprechende Therapien ihren Ursprung in der Speiseröhre und im GEJ haben. Darüber hinaus wurde berichtet, dass GACs vom schlecht differenzierten tubulären Typ oder von schlecht kohäsivem Krebs unabhängig vom Vorhandensein des Siegelringzelltyps resistenter gegen Chemotherapien sind. Eine weitere Beobachtung mit klinischer Bedeutung ist, dass GAC-Patienten mit bösartigen Zellen, die vor der Operation aus der Peritonealspülung entnommen wurden, eine äußerst schlechte Prognose haben. Daher wird bei allen Magenkarzinomen im Stadium IB-III, die ansonsten als potenziell resektierbar gelten, eine Laparoskopie mit Peritonealspülung auf bösartige Zellen empfohlen, um eine radiologisch verborgene metastatische Erkrankung auszuschließen. Der wahre Wert dieser Informationen kann für Patienten mit T3/T4-Erkrankung sogar noch größer sein. Angesichts der oben genannten Herausforderungen ist es von entscheidender Bedeutung, neue multimodale Therapiekonzepte bei GAC zu erforschen, da aktuelle Therapiestrategien diesen Patienten nur begrenzte Heilungsmöglichkeiten bieten.

Das Auftreten von Peritonealmetastasen (PM) hat einen erheblich negativen Einfluss auf die Gesamtprognose, mit einer mittleren Überlebenszeit von drei bis vier Monaten ohne Behandlung. Keines der verfügbaren Chemotherapieschemata hat das PM-Risiko verringert oder verhindert. Es wird allgemein angenommen, dass PM durch die Ablagerung von Tumorzellen entsteht, entweder durch direkte Ausbreitung und anschließende Zellablösung oder durch die traumatische Ausbreitung von Krebszellen während einer Operation. Die klinische Validierung des Konzepts der direkten Ausbreitung erfolgt auch durch die Beobachtung der höheren PM-Rate, die mit zunehmenden Tumorstadien (T-Stadien) und seröser Beteiligung beobachtet wird. Dies wird auch durch den Zusammenhang zwischen positiver Peritonealzytologie und einem höheren Tumorstadium gestützt.

Sechzig Prozent der Patienten mit negativer Lavage-Zytologie werden unmittelbar nach der Gastrektomie in einen zytologie-positiven Zustand übergehen. Dementsprechend lässt sich argumentieren, dass bei der Gastrektomie Krebszellen innerhalb der präparierten Lymphkanäle und Blutgefäße in die Bauchhöhle freigesetzt und dort verteilt werden. Freie Krebszellen können sich dann an der Peritonealoberfläche festsetzen, ein Prozess, der durch die Wirkung von Zytokinen und die Ablagerung von Fibrinschichten erleichtert wird, was den Einschluss dieser Zellen ermöglicht. Es wird angenommen, dass diese neue restriktive peritoneale Umgebung die Penetration systemisch verabreichter zytotoxischer Arzneimittel behindert und Anlass für die Einführung intraperitonealer Behandlungen gibt.

Aufgrund der minimalen Auswirkungen traditioneller Therapien auf die GAC scheint die Erforschung alternativer perioperativer Therapiekonzepte von größter klinischer Bedeutung zu sein. Da nur ein Bruchteil der systemisch verabreichten Chemotherapie das Peritoneum erreicht, wurde die Wirkung einer intraperitonealen Chemotherapie ausführlich untersucht. Eine neue Aerosoltechnik, die Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC), verbessert die intraperitoneale Verabreichung und die anschließende Aufnahme der Chemotherapie. Es hat vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit PM aufgrund von Darm-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Magenkrebs gezeigt. Darüber hinaus ist PIPAC machbar, sicher und wird von vielen Patienten gut vertragen, wenn es im palliativen Setting verabreicht wird.

Randomisierte Studien zur prophylaktischen Behandlung von Hochrisiko-GAC-Patienten (serosale Invasion) mittels intraperitonealer Chemotherapie oder hyperthermischer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) stammen überwiegend aus asiatischen Institutionen. Das Risiko postoperativer Morbidität und Mortalität schien durch die intraoperative, intraperitoneale Chemotherapie nicht negativ beeinflusst zu werden, im Gegensatz zu westlichen nicht-randomisierten Studien, die eine erhebliche Morbidität und Mortalität nach diesen kombinierten Eingriffen berichteten. Daher wird der Einsatz einer prophylaktischen HIPEC bei nicht metastasiertem Hochrisiko-GAC immer noch diskutiert.

Daten des Odense PIPAC Center zum Ergebnis von PIPAC mit niedrig dosiertem Cisplatin und Doxorubicin bei GAC-Patienten mit chemotherapieresistenter PM zeigten eine objektive Tumorreaktion bei 40 % der Patienten nach drei PIPAC-gesteuerten Therapien. Bei weiteren 20 % kam es zu keiner weiteren Tumorprogression. Diese Beobachtungen bei GAC-Patienten liefern weitere Belege dafür, dass PIPAC die Rückbildung resistenter PMs bei mehreren Krebsarten induzieren kann und das Potenzial birgt, den klinischen Bedarf an neuen und besseren Therapien zu decken. Unsere Ergebnisse liefern auch Hinweise darauf, dass eine niedrig dosierte PIPAC-Therapie Patienten mit wiederkehrenden, chemoresistenten Magen-PMs, einschließlich des schlecht differenzierten tubulären Typs oder schlecht kohäsiven Krebses, wirksam behandeln könnte.

Die entscheidende Frage ist, ob PIPAC, das unmittelbar nach einer laparoskopischen D2-Gastrektomie wegen GAC verabreicht wird, das Risiko einer wiederkehrenden PM verringern kann. Die jüngste Phase-I-Studie unserer Einrichtungen hat gezeigt, dass dieses Therapiekonzept machbar und sicher ist. Daher muss eine randomisierte klinische Phase-II-Studie durchgeführt werden, um den Einfluss von PIPAC auf das krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit Hochrisiko-GAC zu bewerten, denen eine chirurgische Behandlung mit kurativer Absicht angeboten wird.