Effekten av PIPAC og minimalt invasiv radikal reseksjon hos høyrisiko gastriske kreftpasienter. (EPICURE)

Til tross for synkende forekomst, regnes gastrisk adenokarsinom (GAC) som den femte vanligste kreftformen på verdensbasis og den tredje ledende årsaken til kreftdød globalt. Forekomsten varierer over forskjellige deler av kloden, med lav forekomst i Vesten. I Øst-Asia, spesielt Japan og Korea, er forekomsten av distal GAC fortsatt høy, mens proksimal GAC har en tendens til å dominere i Vesten. Gastroøsofageal junction (GEJ) adenokarsinomer som har episenteret i de proksimale 2 til 5 cm av magen (Siewert type III) bør iscenesettes og behandles som GAC.

Konsensus i de fleste vestlige land er at medisinsk skikkete GAC-pasienter bør gjennomgå D2-gastrektomi, utført i spesialiserte, høyvolumssentre med perioperative utfall når det gjelder sykelighet og dødelighet som kan sammenlignes med de som presenteres i Japan og Sør-Korea. En minimalt invasiv D2-gastrektomi har dukket opp som et gyldig og foretrukket alternativ til åpen kirurgi.

Til tross for betydelig fremgang i implementering av forebyggende strategier og kurativ behandling av premaligne og tidlige neoplastiske gastriske lesjoner, har de fleste GAC-pasienter fortsatt avanserte stadier av sykdommen, noe som fører til en dyster prognose selv etter behandlinger med kurativ hensikt. Gitt at mange pasienter får tilbakefall etter operasjon, har ulike multimodale behandlingsstrategier blitt studert for å forbedre overlevelsesraten, hovedsakelig ved å kombinere kirurgi med systemisk behandling i form av perioperativ kjemoterapi. Klinisk forskning har utforsket og dokumentert konseptet med perioperativ kjemoterapi i GAC og kreft med opprinnelse i distale spiserør og GEJ. Bemerkelsesverdig er at noen av disse har antydet at svulstene med de mest åpenbare responsene på tilsvarende regimer stammer fra spiserøret og GEJ. Dessuten er det rapportert at GAC-er av dårlig differensiert tubulær type eller dårlig sammenhengende kreft, uavhengig av tilstedeværelsen av signetringceller, er mer motstandsdyktige mot kjemoterapiregimer. En annen observasjon med kliniske implikasjoner er at GAC-pasienter med ondartede celler hentet fra peritoneal lavage før operasjon har en ekstremt dårlig prognose. Derfor anbefales laparoskopi med peritoneal lavage for ondartede celler i alle stadium IB-III gastriske kreftformer, ellers ansett som potensielt resekterbare, for å utelukke radiologisk okkult metastatisk sykdom. Den sanne verdien av denne informasjonen kan være enda større for pasienter med T3/T4-sykdom. Tatt i betraktning de ovennevnte utfordringene, er det kritisk viktig å utforske nye multimodale terapeutiske konsepter i GAC siden dagens terapeutiske strategier tilbyr disse pasientene et begrenset alternativ for kur.

Forekomsten av peritoneale metastaser (PM) har en betydelig negativ innvirkning på den totale prognosen, med en median overlevelse på tre til fire måneder uten behandling. Ingen av de tilgjengelige kjemoterapiregimene har redusert eller forhindret risikoen for PM. Det er vanlig å tro at PM oppstår gjennom avsetning av tumorceller enten ved direkte utvidelse og påfølgende cellulær eksfoliering eller gjennom traumatisk spredning av kreftceller under kirurgi. Klinisk validering av konseptet med direkte spredning er også gitt ved å observere den høyere frekvensen av PM sett med økende tumorstadier (T-stadier) og serosal involvering. Dette støttes også av assosiasjonen mellom positiv peritoneal cytologi og et høyere tumorstadium.

Seksti prosent av lavage cytologinegative pasienter vil konvertere til en cytologipositiv tilstand umiddelbart etter gastrectomy. Følgelig kan det hevdes at under gastrektomi frigjøres kreftceller i de dissekerte lymfekanalene og blodårene til og spres gjennom bukhulen. Frie kreftceller kan deretter feste seg til den peritoneale overflaten, en prosess som tilrettelegges av virkningen av cytokiner og avsetning av fibrinlag, noe som gjør det mulig å fange disse cellene. Dette nye restriktive-peritoneale miljøet antas å hindre penetrering av cellegift som leveres systemisk og gir grunnlag for lansering av intraperitoneale behandlinger.

Basert på de minimale effektene av tradisjonelle regimer på GAC, ser det ut til at det å utforske alternative perioperative terapeutiske konsepter er av høyeste kliniske betydning. Siden bare en brøkdel av den systemisk administrerte kjemoterapien når peritoneum, er effekten av intraperitoneal kjemoterapi blitt grundig studert. En ny aerosolteknikk, Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC), forbedrer intraperitoneal levering og påfølgende opptak av kjemoterapi. Det har vist lovende resultater hos pasienter med PM fra tykktarms-, eggstok-, bukspyttkjertel- og magekreft. Videre er PIPAC gjennomførbart, trygt og godt tolerert av mange pasienter når det administreres i palliative omgivelser.

Randomiserte studier på profylaktisk behandling av høyrisiko-GAC-pasienter (serosal invasjon) ved bruk av intraperitoneal kjemoterapi eller hypertermisk intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) er hovedsakelig fra asiatiske institusjoner. Risikoen for postoperativ morbiditet og dødelighet så ikke ut til å være negativt påvirket av intraoperativ, intraperitoneal kjemoterapi, i motsetning til vestlige ikke-randomiserte studier som rapporterte betydelig sykelighet og dødelighet etter disse kombinerte prosedyrene. Derfor er bruken av profylaktisk HIPEC i ikke-metastatisk høyrisiko-GAC fortsatt omdiskutert.

Data fra Odense PIPAC Center om utfallet av PIPAC med lavdose cisplatin og doksorubicin hos GAC-pasienter med kjemoterapi-resistent PM avslørte objektiv tumorrespons hos 40 % av pasientene etter tre PIPAC-rettede terapier. Ytterligere 20 % hadde ingen ytterligere tumorprogresjon. Disse observasjonene hos GAC-pasienter gir ytterligere bevis som tyder på at PIPAC kan indusere regresjon av resistente PM i flere krefttyper og har potensialet til å møte det kliniske behovet for nye og bedre terapier. Resultatene våre gir også bevis på at lavdose PIPAC-terapi effektivt kan behandle pasienter med tilbakevendende, kjemo-resistente gastriske PM, inkludert den dårlig differensierte tubulære typen eller dårlig sammenhengende kreft.

Det sentrale spørsmålet er om PIPAC levert umiddelbart etter en laparoskopisk D2 gastrektomi for GAC kan redusere risikoen for tilbakevendende PM. Våre institusjoners siste fase I-studie har vist at dette terapeutiske konseptet er gjennomførbart og trygt. Derfor må en randomisert fase II klinisk studie utføres for å vurdere effekten av PIPAC på sykdomsfri overlevelse hos pasienter med høyrisiko GAC som tilbys kirurgisk behandling med kurativ hensikt.