A eficácia do PIPAC e da ressecção radical minimamente invasiva em pacientes com câncer gástrico de alto risco. (EPICURE)

Apesar do declínio da incidência, o adenocarcinoma gástrico (GAC) é considerado o quinto câncer mais comum em todo o mundo e a terceira principal causa de morte por câncer em todo o mundo. A sua incidência varia em diferentes partes do globo, com baixa incidência no Ocidente. No Leste Asiático, especialmente no Japão e na Coreia, a incidência de GAC distal permanece elevada, enquanto o GAC proximal tende a dominar no Ocidente. Os adenocarcinomas da junção gastroesofágica (GEJ) que têm epicentro nos 2 a 5 cm proximais do estômago (Siewert tipo III) devem ser estadiados e tratados como GAC.

O consenso na maioria dos países ocidentais é que os pacientes com GAC clinicamente aptos devem ser submetidos à gastrectomia D2, realizada em centros especializados e de alto volume, com resultados perioperatórios em termos de taxas de morbidade e mortalidade comparáveis ​​aos apresentados no Japão e na Coreia do Sul. A gastrectomia D2 minimamente invasiva emergiu como uma alternativa válida e preferível à cirurgia aberta.

Apesar do progresso significativo na implementação de estratégias preventivas e no tratamento curativo de lesões gástricas pré-malignas e neoplásicas precoces, a maioria dos pacientes com GAC ainda apresenta estágios avançados da doença, levando a um prognóstico sombrio mesmo após tratamentos com intenção curativa. Dado que muitos pacientes recidivam após a cirurgia, várias estratégias de tratamento multimodal foram estudadas para melhorar as taxas de sobrevivência, principalmente combinando a cirurgia com o tratamento sistêmico na forma de quimioterapia perioperatória. A pesquisa clínica explorou e documentou o conceito de quimioterapia perioperatória em GAC e cânceres originados no esôfago distal e GEJ. Digno de nota é que alguns deles sugeriram que os tumores com as respostas mais óbvias aos regimes correspondentes se originam no esôfago e na JEG. Além disso, foi relatado que GACs do tipo tubular pouco diferenciado ou câncer pouco coeso, independentemente da presença de células do tipo anel de sinete, são mais resistentes aos regimes de quimioterapia. Outra observação com implicações clínicas é que os pacientes com GAC com células malignas recuperadas da lavagem peritoneal antes da cirurgia têm um prognóstico extremamente ruim. Portanto, a laparoscopia com lavagem peritoneal para células malignas é recomendada em todos os cânceres gástricos em estágio IB-III, considerados potencialmente ressecáveis, para excluir doença metastática radiologicamente oculta. O verdadeiro valor desta informação pode ser ainda maior para pacientes com doença T3/T4. Considerando os desafios acima mencionados, é extremamente importante explorar novos conceitos terapêuticos multimodais no GAC, uma vez que as estratégias terapêuticas atuais oferecem a estes pacientes uma opção limitada de cura.

A ocorrência de metástases peritoneais (MP) tem um impacto negativo significativo no prognóstico global, com uma sobrevida média de três a quatro meses sem tratamento. Nenhum dos regimes de quimioterapia disponíveis reduziu ou preveniu o risco de PM. Acredita-se comumente que o PM ocorre através da deposição de células tumorais, seja pela extensão direta e subsequente esfoliação celular, ou através da disseminação traumática de células cancerígenas durante a cirurgia. A validação clínica do conceito de disseminação direta também é fornecida pela observação da maior taxa de PM observada com o aumento dos estágios tumorais (estágios T) e envolvimento seroso. Isto também é apoiado pela associação entre citologia peritoneal positiva e um estágio tumoral mais elevado.

Sessenta por cento dos pacientes com citologia de lavagem negativa serão convertidos para um estado de citologia positiva imediatamente após a gastrectomia. Assim, pode-se argumentar que durante a gastrectomia, as células cancerosas dentro dos canais linfáticos dissecados e dos vasos sanguíneos são liberadas e disseminadas por toda a cavidade abdominal. As células cancerosas livres podem então fixar-se à superfície peritoneal, um processo facilitado pela ação das citocinas e pela deposição de camadas de fibrina, permitindo o aprisionamento dessas células. Acredita-se que este novo ambiente peritoneal restritivo dificulte a penetrância de drogas citotóxicas administradas sistemicamente e forneça bases para o lançamento de tratamentos intraperitoneais.

Com base nos efeitos mínimos dos regimes tradicionais no GAC, a exploração de conceitos terapêuticos perioperatórios alternativos parece ser da maior importância clínica. Como apenas uma fração da quimioterapia administrada sistemicamente atinge o peritônio, o efeito da quimioterapia intraperitoneal tem sido extensivamente estudado. Uma nova técnica de aerossol, Quimioterapia com Aerossol Intraperitoneal Pressurizado (PIPAC), melhora a administração intraperitoneal e subsequente absorção de quimioterapia. Ele mostrou resultados promissores em pacientes com PM de câncer colorretal, ovariano, pancreático e gástrico. Além disso, o PIPAC é viável, seguro e bem tolerado por muitos pacientes quando administrado em ambiente paliativo.

Estudos randomizados sobre tratamento profilático de pacientes com GAC de alto risco (invasão serosa) usando quimioterapia intraperitoneal ou quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) são principalmente de instituições asiáticas. O risco de morbidade e mortalidade pós-operatória não parece ser influenciado negativamente pela quimioterapia intraperitoneal intraoperatória, contrastando com ensaios ocidentais não randomizados que relatam considerável morbidade e mortalidade após esses procedimentos combinados. Assim, o uso de HIPEC profilático em GAC de alto risco não metastático ainda é debatido.

Dados do Odense PIPAC Center sobre o resultado do PIPAC com cisplatina e doxorrubicina em baixas doses em pacientes com GAC com PM resistente à quimioterapia revelaram resposta tumoral objetiva em 40% dos pacientes após três terapias dirigidas pelo PIPAC. Outros 20% não tiveram mais progressão tumoral. Estas observações em pacientes com GAC fornecem mais evidências sugerindo que o PIPAC pode induzir a regressão de PMs resistentes em vários tipos de câncer e tem potencial para atender à necessidade clínica de novas e melhores terapias. Nossos resultados também fornecem evidências de que a terapia com baixas doses de PIPAC pode tratar efetivamente pacientes com MPs gástricos recorrentes e quimiorresistentes, incluindo o tipo tubular pouco diferenciado ou câncer pouco coeso.

A questão central é se o PIPAC administrado imediatamente após uma gastrectomia laparoscópica D2 para GAC ​​pode reduzir o risco de PM recorrente. O recente ensaio de fase I de nossas instituições mostrou que este conceito terapêutico é viável e seguro. Portanto, um ensaio clínico randomizado de fase II deve ser conduzido para avaliar o impacto do PIPAC na sobrevida livre de doença em pacientes com GAC de alto risco aos quais é oferecido tratamento cirúrgico com intenção curativa.