Эффективность PIPAC и минимально инвазивной радикальной резекции у пациентов с раком желудка высокого риска. (EPICURE)

Несмотря на снижение заболеваемости, аденокарцинома желудка (ГАК) считается пятым по распространенности раком в мире и третьей по значимости причиной смертности от рака в мире. Заболеваемость варьируется в разных частях земного шара, с низкой заболеваемостью на Западе. В Восточной Азии, особенно в Японии и Корее, заболеваемость дистальным GAC остается высокой, тогда как на Западе преобладает проксимальный GAC. Аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода (GEJ), эпицентр которых находится в проксимальных 2–5 см от желудка (тип Зиверта III), следует классифицировать и лечить как GAC.

В большинстве западных стран консенсус заключается в том, что пригодным с медицинской точки зрения пациентам с GAC следует выполнить гастрэктомию D2, выполняемую в специализированных центрах с большим количеством пациентов, с периоперационными результатами с точки зрения заболеваемости и смертности, сопоставимыми с таковыми в Японии и Южной Корее. Минимально инвазивная гастрэктомия D2 стала действенной и предпочтительной альтернативой открытой операции.

Несмотря на значительный прогресс в реализации профилактических стратегий и радикального лечения предраковых и ранних неопластических поражений желудка, у большинства пациентов с ГАК по-прежнему наблюдаются поздние стадии заболевания, что приводит к мрачному прогнозу даже после лечения с лечебной целью. Учитывая, что у многих пациентов после операции возникает рецидив, были изучены различные стратегии мультимодального лечения для улучшения показателей выживаемости, в основном за счет сочетания хирургического вмешательства с системным лечением в форме периоперационной химиотерапии. Клинические исследования изучили и задокументировали концепцию периоперационной химиотерапии при GAC и раке, возникающем в дистальном отделе пищевода и GEJ. Примечательно, что некоторые из них предполагают, что опухоли с наиболее очевидным ответом на соответствующие схемы возникают в пищеводе и GEJ. Более того, сообщалось, что GAC плохо дифференцированного тубулярного типа или плохо когезионного рака, независимо от наличия клеток типа перстневидных клеток, более устойчивы к режимам химиотерапии. Другое наблюдение, имеющее клиническое значение, заключается в том, что пациенты с GAC со злокачественными клетками, полученными из перитонеального лаважа перед операцией, имеют крайне плохой прогноз. Следовательно, лапароскопия с промыванием брюшины для обнаружения злокачественных клеток рекомендуется при всех стадиях рака желудка IB-III, которые в противном случае считаются потенциально резектабельными, чтобы исключить радиологически скрытое метастатическое заболевание. Истинная ценность этой информации может быть еще выше для пациентов с заболеванием Т3/Т4. Учитывая вышеупомянутые проблемы, крайне важно изучить новые мультимодальные терапевтические концепции при ГАК, поскольку современные терапевтические стратегии предлагают этим пациентам ограниченные возможности лечения.

Возникновение перитонеальных метастазов (ПМ) оказывает существенное негативное влияние на общий прогноз: медиана выживаемости без лечения составляет три-четыре месяца. Ни одна из доступных схем химиотерапии не снизила и не предотвратила риск развития ПМ. Принято считать, что ПМ возникают в результате отложения опухолевых клеток либо путем прямого распространения и последующего клеточного отшелушивания, либо в результате травматического распространения раковых клеток во время хирургического вмешательства. Клиническое подтверждение концепции прямого распространения также обеспечивается наблюдением более высокой частоты ПМ, наблюдаемой при увеличении стадии опухоли (Т-стадии) и вовлечении серозной оболочки. Это также подтверждается связью положительной цитологической картины брюшины с более высокой стадией опухоли.

Шестьдесят процентов пациентов с отрицательным цитологическим анализом при лаваже перейдут в цитологически положительное состояние сразу после гастрэктомии. Соответственно, можно утверждать, что во время гастрэктомии раковые клетки внутри рассеченных лимфатических каналов и кровеносных сосудов высвобождаются и распространяются по всей брюшной полости. Свободные раковые клетки затем могут прикрепляться к поверхности брюшины, этому процессу способствует действие цитокинов и отложение слоев фибрина, что позволяет захватывать эти клетки. Считается, что эта новая рестриктивно-перитонеальная среда препятствует проникновению цитотоксических препаратов, вводимых системно, и дает основание для начала внутрибрюшинного лечения.

Учитывая минимальное влияние традиционных схем на ГАК, изучение альтернативных концепций периоперационной терапии имеет высочайшее клиническое значение. Поскольку только часть системно применяемой химиотерапии достигает брюшины, эффект внутрибрюшинной химиотерапии тщательно изучен. Новый аэрозольный метод, внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC), улучшает внутрибрюшинную доставку и последующее использование химиотерапии. Он показал многообещающие результаты у пациентов с ПМ при колоректальном раке, раке яичников, поджелудочной железы и желудка. Более того, PIPAC осуществим, безопасен и хорошо переносится многими пациентами при применении в паллиативных целях.

Рандомизированные исследования по профилактическому лечению пациентов с ГАК высокого риска (серозная инвазия) с использованием внутрибрюшинной химиотерапии или гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) проводились в основном в азиатских учреждениях. Интраоперационная и внутрибрюшинная химиотерапия, по-видимому, не оказала негативного влияния на риск послеоперационной заболеваемости и смертности, в отличие от западных нерандомизированных исследований, в которых сообщалось о значительной заболеваемости и смертности после этих комбинированных процедур. Таким образом, использование профилактического HIPEC при неметастатическом ГАК высокого риска все еще обсуждается.

Данные Центра PIPAC Оденсе о результатах применения PIPAC с низкими дозами цисплатина и доксорубицина у пациентов с GAC с резистентным к химиотерапии ПМ выявили объективный ответ опухоли у 40% пациентов после трех курсов терапии под руководством PIPAC. Еще у 20% не было дальнейшего прогрессирования опухоли. Эти наблюдения у пациентов с GAC дают дополнительные доказательства того, что PIPAC может вызывать регрессию резистентных ПМ при нескольких типах рака и потенциально может удовлетворить клиническую потребность в новых и лучших методах лечения. Наши результаты также доказывают, что терапия низкими дозами PIPAC может эффективно лечить пациентов с рецидивирующими, химиорезистентными ПМ желудка, включая плохо дифференцированный тубулярный тип или плохо когезивный рак.

Ключевой вопрос заключается в том, может ли введение PIPAC сразу после лапароскопической гастрэктомии D2 по поводу GAC снизить риск рецидива ПМ. Недавнее испытание I фазы наших учреждений показало, что эта терапевтическая концепция осуществима и безопасна. Следовательно, необходимо провести рандомизированное клиническое исследование II фазы для оценки влияния PIPAC на безрецидивную выживаемость у пациентов с GAC высокого риска, которым предлагается хирургическое лечение с лечебной целью.