L'efficacité du PIPAC et de la résection radicale mini-invasive chez les patients atteints d'un cancer gastrique à haut risque. (EPICURE)

Malgré une incidence en baisse, l’adénocarcinome gastrique (ACG) est considéré comme le cinquième cancer le plus répandu dans le monde et la troisième cause de décès par cancer dans le monde. Son incidence varie selon les régions du globe, avec une faible incidence en Occident. En Asie de l'Est, en particulier au Japon et en Corée, l'incidence du GAC distal reste élevée, alors que le GAC proximal a tendance à dominer en Occident. Les adénocarcinomes de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) dont l'épicentre se situe dans les 2 à 5 cm proximaux de l'estomac (Siewert type III) doivent être classés et traités comme des CAG.

Le consensus dans la plupart des pays occidentaux est que les patients médicalement aptes au GAC devraient subir une gastrectomie D2, réalisée dans des centres spécialisés à haut volume d'intervention, avec des résultats périopératoires en termes de taux de morbidité et de mortalité comparables à ceux présentés au Japon et en Corée du Sud. Une gastrectomie D2 mini-invasive est apparue comme une alternative valable et préférable à la chirurgie ouverte.

Malgré des progrès significatifs dans la mise en œuvre de stratégies préventives et de traitement curatif des lésions gastriques précancéreuses et néoplasiques précoces, la plupart des patients GAC présentent toujours des stades avancés de la maladie, conduisant à un pronostic sombre même après des traitements à visée curative. Étant donné que de nombreux patients rechutent après une intervention chirurgicale, diverses stratégies de traitement multimodal ont été étudiées pour améliorer les taux de survie, principalement en combinant la chirurgie avec un traitement systémique sous forme de chimiothérapie périopératoire. La recherche clinique a exploré et documenté le concept de chimiothérapie périopératoire dans le GAC et les cancers originaires de l'œsophage distal et de la GEJ. Il convient de noter que certains d’entre eux suggèrent que les tumeurs présentant les réponses les plus évidentes aux régimes correspondants proviennent de l’œsophage et de la GEJ. De plus, les GAC de type tubulaire peu différencié ou de cancer peu cohésif, quelle que soit la présence de cellules de type chevalière, seraient plus résistants aux schémas de chimiothérapie. Une autre observation ayant des implications cliniques est que les patients GAC présentant des cellules malignes extraites d'un lavage péritonéal avant la chirurgie ont un pronostic extrêmement sombre. Par conséquent, la laparoscopie avec lavage péritonéal à la recherche de cellules malignes est recommandée dans tous les cancers gastriques de stade IB-III, autrement considérés comme potentiellement résécables, afin d'exclure une maladie métastatique radiologiquement occulte. La véritable valeur de cette information pourrait être encore plus grande pour les patients atteints de la maladie T3/T4. Compte tenu des défis mentionnés ci-dessus, il est extrêmement important d’explorer de nouveaux concepts thérapeutiques multimodaux dans le GAC, car les stratégies thérapeutiques actuelles offrent à ces patients une option de guérison limitée.

La survenue de métastases péritonéales (PM) a un impact négatif significatif sur le pronostic global, avec une survie médiane de trois à quatre mois sans traitement. Aucun des schémas de chimiothérapie disponibles n'a réduit ou prévenu le risque de PM. Il est communément admis que les particules se produisent par le dépôt de cellules tumorales, soit par extension directe et exfoliation cellulaire ultérieure, soit par dissémination traumatique de cellules cancéreuses au cours d'une intervention chirurgicale. La validation clinique du concept de propagation directe est également fournie par l'observation du taux plus élevé de particules observé avec l'augmentation des stades tumoraux (stades T) et de l'implication séreuse. Ceci est également corroboré par l’association entre une cytologie péritonéale positive et un stade tumoral plus élevé.

Soixante pour cent des patients avec un lavage cytologique négatif passeront à un état cytologique positif immédiatement après la gastrectomie. En conséquence, on peut affirmer que lors de la gastrectomie, les cellules cancéreuses situées dans les canaux lymphatiques et les vaisseaux sanguins disséqués sont libérées et disséminées dans toute la cavité abdominale. Les cellules cancéreuses libres peuvent alors s'attacher à la surface péritonéale, un processus facilité par l'action des cytokines et le dépôt de couches de fibrine, permettant le piégeage de ces cellules. Ce nouvel environnement péritonéal restrictif gênerait la pénétrance des médicaments cytotoxiques délivrés par voie systémique et justifie le lancement de traitements intrapéritonéaux.

Sur la base des effets minimes des schémas thérapeutiques traditionnels sur le GAC, l'exploration de concepts thérapeutiques périopératoires alternatifs semble de la plus haute importance clinique. Étant donné que seule une fraction de la chimiothérapie administrée par voie systémique atteint le péritoine, l’effet de la chimiothérapie intrapéritonéale a été largement étudié. Une nouvelle technique d'aérosol, la chimiothérapie intrapéritonéale sous pression (PIPAC), améliore l'administration intrapéritonéale et la prise ultérieure de la chimiothérapie. Il a montré des résultats prometteurs chez les patients atteints de PM provenant d'un cancer colorectal, de l'ovaire, du pancréas et de l'estomac. De plus, le PIPAC est réalisable, sûr et bien toléré par de nombreux patients lorsqu'il est administré en milieu palliatif.

Les études randomisées sur le traitement prophylactique des patients atteints de GAC à haut risque (invasion séreuse) par chimiothérapie intrapéritonéale ou chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (HIPEC) proviennent principalement d'institutions asiatiques. Le risque de morbidité et de mortalité postopératoires ne semble pas être influencé négativement par la chimiothérapie peropératoire et intrapéritonéale, contrairement aux essais occidentaux non randomisés rapportant une morbidité et une mortalité considérables après ces procédures combinées. Ainsi, l’utilisation de l’HIPEC prophylactique dans les GAC non métastatiques à haut risque est encore débattue.

Les données du centre PIPAC d'Odense sur les résultats du PIPAC avec du cisplatine et de la doxorubicine à faible dose chez des patients GAC atteints de PM résistantes à la chimiothérapie ont révélé une réponse tumorale objective chez 40 % des patients après trois thérapies dirigées par PIPAC. 20 % supplémentaires n’avaient plus de progression tumorale. Ces observations chez les patients atteints de GAC fournissent des preuves supplémentaires suggérant que le PIPAC peut induire la régression des PM résistantes dans plusieurs types de cancer et a le potentiel de répondre au besoin clinique de thérapies nouvelles et meilleures. Nos résultats fournissent également la preuve que le traitement PIPAC à faible dose pourrait traiter efficacement les patients atteints de PM gastriques récurrentes et chimiorésistantes, y compris le type tubulaire peu différencié ou le cancer peu cohésif.

La question cruciale est de savoir si le PIPAC administré immédiatement après une gastrectomie laparoscopique D2 pour GAC peut réduire le risque de PM récurrente. Le récent essai de phase I de nos institutions a montré que ce concept thérapeutique est réalisable et sûr. Par conséquent, un essai clinique randomisé de phase II doit être mené pour évaluer l'impact du PIPAC sur la survie sans maladie chez les patients atteints de GAC à haut risque qui se voient proposer un traitement chirurgical à visée curative.