Randomizovaná základní studie fáze II prodlužující účinnost systémové terapie s lokální konsolidační terapií u oligoprogresivního metastatického onemocnění (EXTEND-OP)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená rakovina stadia IV.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Kandidát na LCT (radiační terapie +/- další lokální terapie jako je chirurgie, ablace nebo embolizace) do všech míst progresivního onemocnění.
• Progresivní onemocnění bude definováno jako diskrétní radiologická léze, která nebyla předtím léčena lokální léčbou. Progresivní onemocnění bude definováno jako RECIST (v1.1) definovaná progrese od předzákladního zobrazení k základnímu zobrazení v době screeningu pro studii.
• Progresivní onemocnění musí představovat aktivní lézi, která může být definována jako primární místo nádoru, regionální uzlinové onemocnění a/nebo vzdálená metastatická místa.
• Kandidát na radiační terapii na alespoň jedno místo onemocnění.
• Mezi jednou a pěti progresivními lézemi, počítá se následovně: každá léze (nikoli místo) bude počítána jako jedna, s výjimkou metastatických stanic lymfatických uzlin, které se budou společně počítat jako jedna léze. Regionální uzlové stanice budou počítány jako kolektivní jednotlivá léze, pokud jsou oligoprogresivní. Všechny progresivní léze musí být vhodné pro lokální terapii, jak je uvedeno v kritériu 4.2.1.5 výše.
• Počítání oligoprogresivních nodálních onemocnění bude založeno na uzlových řetězcích. Uzlinový řetězec bude považován za jednu metastatickou lézi, pokud přítomnost tohoto uzlu vede k tomu, že pacient má onemocnění M1 podle systému stagingu TNM, AJCC verze 8.0. Kromě toho musí být splněno jedno z následujících kritérií: a) ≥1 LN splňuje radiologická kritéria pro metastatické onemocnění prostřednictvím RECIST 1.1 (krátká osa ≥15 mm), b) patologické hodnocení potvrdilo přítomnost metastatických rakovinných buněk a/nebo c LN vykazuje zobrazovací signál charakteristický pro metastatické léze (např. Avidita FDG, vylepšení kontrastu atd…). V případě nejasností učiní spoluřešitel studie konečné rozhodnutí, zda jsou splněna patologická kritéria. Platí následující upozornění:
• U účastníků s LN vykazující krátkou osu ≥15 mm a kteří mají jiné diagnózy, které mohou způsobit zvětšené LN (např. indolentní CLL, sarkoidóza atd...) nebo předchozí anamnéza benigních zvětšených LN nebudou podle uvážení ošetřujícího lékaře považovány za metastatické onemocnění.
• LN řetězce, které se vyskytují bilaterálně, budou považovány za samostatná metastatická místa. Například LN levé axily se budou počítat odděleně od LN pravé axily.
• Následující střední LN řetězce budou počítány jako 1 metastatické místo: mediastinální, paraaortální, mezenterické.
• Následující bilaterální LN řetězce budou počítány jako 1 metastatické místo pro jednostranné postižení a 2 pro bilaterální pro postižení: preaurikulární, cervikální a okcipitální, supraklavikulární, infraklavikulární, pektorální, axilární, hilární, epitrochleární a brachiální, iliakální, inguinální a femorální, popliteální .
• Základní zobrazení musí zahrnovat sken provedený během 4 týdnů před randomizací, prokazující oligoprogresivní onemocnění podle kritérií RECIST (v1.1) ve srovnání se zobrazením před výchozím stavem.
• Základní zobrazení musí být provedeno do 4 týdnů před randomizací a je vyžadováno následující zobrazení: PET/CT sken nebo CT sken hrudníku/břicha/pánve. MRI lze nahradit, jak je uvedeno (tj. CT sken hrudníku plus MRI břicha/pánve). Intrakraniální zobrazení se doporučuje pro ty histologické nálezy/místa onemocnění, kde je intrakraniální restaging rutinně doporučován nebo je vhodný jako součást stagingu/restagingu standardu péče.
• Předzákladní zobrazení musí být provedeno 6–16 týdnů před základním zobrazením a doporučuje se mít srovnatelnou zobrazovací modalitu (shodné modality mezi předzákladním a základním zobrazením). RECIST v1.1 bude použit k definování jakýchkoli progresivních míst onemocnění, a pokud bude identifikováno 1 až 5 progresivních míst onemocnění definovaných RECIST, účastník může být způsobilý. Léze, které nejsou způsobilé pro RECIST, mohou být způsobilé, pokud radiografické a/nebo klinické rysy podporují progresi této léze.
• Účastníci odeslaní do studie, kteří vyžadují okamžitou LCT, mohou podstoupit léčbu lézí CNS nebo jiných symptomatických lézí před randomizací, ale tyto léze se budou započítávat do celkového počtu oligoprogresivních lézí.
• Má jeden z následujících 7 histologických typů (metastatické onemocnění): kolorektální karcinom (CRC), renální buněčný karcinom (RCC), rakovina prsu, rakovina slinivky, uroteliální (močového měchýře) rakovina, rakovina prostaty a rakovina jícnu.
• Ženy ve fertilním věku nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od doby screeningu do 3 měsíců po vysazení studovaného léku. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují úplnou a skutečnou sexuální abstinenci, podvázání vejcovodů, hormonální antikoncepce, která není náchylná k lékovým interakcím (IUS Levonorgestrel Intrauterine System (Mirena), injekce medroxyprogesteronu (Depo-Provera)), intrauterinní aplikace s měděnými pruhy zařízení a vazektomizovaného partnera. Všechny hormonální metody antikoncepce by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu jejich sexuálním partnerem. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny). Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Musí také platit následující požadavky specifické pro věk: Ženy < 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) musí být rovněž v postmenopauzálním rozmezí (podle instituce). Ženy ≥ 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb nebo prodělaly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, nebo měly chemoterapií indukovanou menopauzu s intervalem > 1 rok od poslední menstruace nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci buď bilaterální ooforektomií nebo hysterektomií.
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 3 měsíce po poslední dávce studované medikace. Adekvátní metody antikoncepce zahrnují: antikoncepční pilulky (např. kombinovaná perorální antikoncepční pilulka), bariérovou ochranu (např. kondom plus spermicid, cervikální čepice nebo nitroděložní tělísko) a abstinenci. Účastníci by neměli zplodit dítě po dobu 6 měsíců po dokončení studijní medikace. Účastníci by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po ukončení studijní medikace. Pokud si mužští účastníci přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby zajistili zmrazení vzorků spermatu před zahájením studijní medikace.
• Prokázání adekvátní orgánové funkce, jak je definováno v tabulce níže, všechny screeningové laboratoře, které mají být provedeny do 4 týdnů před zařazením do studie:
• Tabulka adekvátních laboratorních hodnot orgánových funkcí Laboratorní hodnota systému Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) = ≥500 /mcL Destičky = ≥25 000 / mcL Hemoglobin = ≥7 g/dl Celkový bilirubin v jaterním séru = ≤ 1,5 mg// subjektu s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin <3,0 mg/dl) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 mg/dl AST (SGOT) a ALT (SGPT) = ≤ 3 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami

Kritéria vyloučení:

• Metastatický výpotek (např. pleurální výpotek nebo ascites). Všimněte si, že účastníci s výpotkem, který je příliš malý na odebrání vzorku, budou způsobilí pro zkoušku.
• Leptomeningeální onemocnění.
• Peritoneální karcinomatóza.
• Neschopnost podepsat informovaný souhlas.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval studijní léčbu nebo interpretaci výsledků studie.
• Difúzní postižení kostní dřeně, jak je definováno postižením onemocnění biopsií BM z místa, které nemá radiologický důkaz kostní metastázy.
• Více než 4 předchozí linie systémové terapie k léčbě metastatického onemocnění.
• Diagnóza aktivní sklerodermie, lupusu nebo jiného revmatologického onemocnění, které dle názoru ošetřujícího radiačního onkologa znemožňuje bezpečné provedení radioterapie.
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly účast ve studii.
• Souběžná (synchronní nebo metachronní) jiná primární malignita, která podle názoru týmu ošetřujícího lékaře představuje podstatné riziko pro život účastníka jako konkurenční riziko smrti (oproti primární oligoprogresivní malignitě zvažované pro LCT v rámci této studie).