Randomizowane badanie koszykowe fazy II rozszerzające skuteczność terapii systemowej o miejscową terapię konsolidującą w leczeniu oligopostępującej choroby przerzutowej (EXTEND-OP)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak w stadium IV.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Kandydat do LCT (radioterapia +/- inne terapie miejscowe, takie jak chirurgia, ablacja lub embolizacja) do wszystkich miejsc postępującej choroby.
• Choroba postępująca będzie zdefiniowana jako odrębna zmiana radiologiczna, która nie była wcześniej leczona miejscowo. Choroba postępująca będzie zdefiniowana jako progresja zdefiniowana w RECIST (wersja 1.1) od obrazowania przed badaniem podstawowym do obrazowania przed badaniem wyjściowym w momencie badania przesiewowego w ramach badania.
• Choroba postępująca musi reprezentować aktywną zmianę, którą można zdefiniować jako pierwotne umiejscowienie nowotworu, regionalną chorobę węzłów chłonnych i/lub odległe miejsca przerzutów.
• Kandydat do radioterapii co najmniej jednego miejsca objętego chorobą.
• Od jednej do pięciu zmian postępujących, liczonych w następujący sposób: każda zmiana (nie lokalizacja) będzie liczona jako jedna, z wyjątkiem przerzutów do węzłów chłonnych, które łącznie będą liczone jako jedna zmiana. Regionalne stacje węzłowe będą liczone jako zbiorcza pojedyncza zmiana, jeśli ma ona charakter oligoprogresywny. Wszystkie zmiany postępujące muszą nadawać się do leczenia miejscowego, jak wskazano w kryterium 4.2.1.5 powyżej.
• Liczenie oligoprogresywnej choroby węzłów chłonnych będzie oparte na łańcuchach węzłowych. Łańcuch węzłowy będzie uważany za pojedynczą zmianę przerzutową, jeśli obecność tego węzła powoduje, że u pacjenta występuje choroba M1 według systemu oceny stopnia zaawansowania TNM, wersja AJCC 8.0. Dodatkowo musi zostać spełnione jedno z poniższych kryteriów: a) ≥1 LN spełnia kryteria radiologiczne choroby przerzutowej według RECIST 1.1 (krótka oś ≥15 mm), b) ocena patologiczna potwierdziła obecność przerzutowych komórek nowotworowych i/lub c ) w LN występuje sygnał obrazowy charakterystyczny dla zmiany przerzutowej (np. awidność FDG, wzmocnienie kontrastu itp.). W przypadku niejasności współbadacz dokona ostatecznej oceny, czy spełnione zostały kryteria patologiczne. Obowiązują następujące zastrzeżenia:
• U uczestników z LN wykazującym krótką oś ≥15 mm i z innymi rozpoznaniami, które mogą powodować powiększenie LN (np. powolna CLL, sarkoidoza itp.) lub występowanie w przeszłości łagodnego powiększenia LN nie będzie uznawane za chorobę z przerzutami, według uznania lekarza prowadzącego.
• Łańcuchy LN występujące obustronnie będą uważane za oddzielne miejsca przerzutów. Na przykład LN lewej pachy będą liczone oddzielnie od LN prawej pachy.
• Następujące łańcuchy LN w linii środkowej będą liczone jako 1 miejsce przerzutów: śródpiersie, okolice aorty, krezka.
• Następujące obustronne łańcuchy LN będą liczone jako 1 miejsce przerzutów w przypadku jednostronnego zajęcia i 2 w przypadku obustronnego zajęcia: przeduszne, szyjne i potyliczne, nadobojczykowe, podobojczykowe, piersiowe, pachowe, wnękowe, nadkrętarskie i ramienne, biodrowe, pachwinowe i udowe, podkolanowe .
• Obrazowanie wyjściowe musi obejmować badanie wykonane w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, wykazujące chorobę oligoprogresywną według kryteriów RECIST (wersja 1.1) w porównaniu z obrazowaniem przed badaniem podstawowym.
• Podstawowe badania obrazowe należy wykonać w ciągu 4 tygodni przed randomizacją i wymagane są następujące badania obrazowe: badanie PET/TK lub tomografia komputerowa klatki piersiowej/brzucha/miednicy. MRI można zastąpić zgodnie ze wskazaniami (tj. tomografia komputerowa klatki piersiowej plus rezonans magnetyczny jamy brzusznej/miednicy). Obrazowanie wewnątrzczaszkowe jest zalecane w przypadku tych histologii/miejsc chorobowych, w przypadku których rutynowo zaleca się lub jest właściwe ponowne wykonanie wewnątrzczaszkowej oceny stopnia zaawansowania/ponownej oceny stopnia zaawansowania w ramach standardowego leczenia.
• Obrazowanie przed badaniem podstawowym należy wykonać 6–16 tygodni przed obrazowaniem przed badaniem podstawowym i zaleca się stosowanie porównywalnej metody obrazowania (modalności dopasowane do obrazowania przed badaniem podstawowym i obrazowaniem wyjściowym). RECIST wersja 1.1 zostanie wykorzystana do określenia wszelkich postępujących lokalizacji choroby, a jeśli zostanie zidentyfikowanych od 1 do 5 progresywnych lokalizacji choroby zdefiniowanych w RECIST, uczestnik może się kwalifikować. Zmiany niekwalifikujące się do RECIST mogą kwalifikować się, jeśli cechy radiograficzne i/lub kliniczne potwierdzają, że zmiana ta ma charakter postępujący.
• Uczestnicy skierowani do badania, którzy wymagają natychmiastowej LCT, mogą przed randomizacją otrzymać leczenie zmian w OUN lub innych zmian objawowych, ale zmiany te będą wliczane do całkowitej liczby zmian oligoprogresywnych.
• Ma jeden z 7 następujących typów histologicznych (choroba z przerzutami): rak jelita grubego (CRC), rak nerkowokomórkowy (RCC), rak piersi, rak trzustki, rak nabłonka pęcherza moczowego, rak prostaty i rak przełyku.
• Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno karmić piersią i muszą one mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu oraz muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania badanego leku. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują całkowitą i prawdziwą abstynencję seksualną, podwiązanie jajowodów, hormonalne środki antykoncepcyjne, które nie są podatne na interakcje między lekami (IUS lewonorgestrel domaciczny (Mirena), zastrzyki z medroksyprogesteronu (Depo-Provera)), domaciczne wkładki z opaską miedzianą urządzeń i partnera poddanego wazektomii. Wszystkie hormonalne metody antykoncepcji powinny być stosowane w połączeniu ze stosowaniem prezerwatywy przez partnera seksualnego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajowodów lub całkowita histerektomia) lub są w okresie pomenopauzalnym (definiowanym jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej). Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez ostatnie 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Muszą również obowiązywać następujące wymagania dotyczące wieku: Kobiety w wieku < 50 lat: należy je uznać za osoby w wieku pomenopauzalnym, jeśli po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych nie występowała miesiączka przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) muszą również mieścić się w zakresie pomenopauzalnym (zgodnie z instytucją). Kobiety w wieku ≥ 50 lat: można je uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszelkich egzogennych terapii hormonalnych lub jeśli miały wycięty jajnik po napromienianiu, a ostatnia miesiączka miała miejsce > 1 rok temu lub u pacjentki wystąpiła menopauza wywołana chemioterapią, której odstęp między miesiączkami wynosił > 1 rok, lub poddano ją chirurgicznej sterylizacji poprzez obustronne wycięcie jajników lub histerektomię.
• Niesterylni mężczyźni, którzy współżyją seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do odpowiednich metod antykoncepcji zaliczają się: pigułki antykoncepcyjne (np. złożona doustna pigułka antykoncepcyjna), bariera ochronna (np. prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym, kapturek na szyjkę macicy lub wkładka wewnątrzmaciczna) oraz abstynencja. Uczestnicy nie powinni płodzić dzieci przez 6 miesięcy po zakończeniu przyjmowania badanego leku. Uczestnicy powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania do 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania badanego leku. Jeżeli uczestnicy płci męskiej pragną spłodzić dzieci, należy im doradzić, aby przed rozpoczęciem podawania badanego leku zorganizowali zamrożenie próbek nasienia.
• Wykazanie odpowiedniej czynności narządów zgodnie z poniższą tabelą, wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania:
• Tabela odpowiednich wartości laboratoryjnych czynności narządów Wartość laboratoryjna układu Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) = ≥500 /mcL Płytki krwi = ≥25 000 /mcL Hemoglobina = ≥7 g/dL Wątroba Stężenie bilirubiny całkowitej = ≤ 1,5 mg//dl (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, który może mieć bilirubinę całkowitą <3,0 mg/dl) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 mg/dl AST (SGOT) i ALT (SGPT) = ≤ 3 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby

Kryteria wyłączenia:

• Wysięk przerzutowy (np. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze). Należy pamiętać, że do badania kwalifikują się uczestnicy, u których wysięk jest zbyt mały, aby pobrać próbkę.
• Choroba Leptomeningealna.
• Rak otrzewnej.
• Brak możliwości podpisania świadomej zgody.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócać leczenie w ramach badania lub interpretację wyników badania.
• Rozlane zajęcie szpiku kostnego definiowane jako zajęcie chorobowe biopsji BM z miejsca, w którym nie ma radiologicznych dowodów na przerzuty do kości.
• Ponad 4 wcześniejsze linie terapii ogólnoustrojowej w leczeniu choroby przerzutowej.
• Rozpoznanie aktywnej twardziny skóry, tocznia lub innej choroby reumatologicznej, która w opinii prowadzącego radioterapeutę onkologa uniemożliwia bezpieczne przeprowadzenie radioterapii.
• Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby przeszkodzić w udziale w badaniu.
• Współistniejący (synchroniczny lub metachroniczny) inny pierwotny nowotwór złośliwy, który w opinii zespołu lekarzy prowadzących stwarza istotne ryzyko dla życia uczestnika jako konkurencyjne ryzyko śmierci (w porównaniu z pierwotnym nowotworem oligoprogresywnym rozważanym w LCT w ramach tego badania).