Uno studio randomizzato di fase II che estende l'efficacia della terapia sistemica con la terapia consolidativa locale per la malattia metastatica oligoprogressiva (EXTEND-OP)

Criterio di inclusione:

• Età ≥18
• Cancro allo stadio IV confermato istologicamente o citologicamente.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Candidato per LCT (radioterapia +/- altre terapie locali come chirurgia, ablazione o embolizzazione) in tutti i siti di malattia progressiva.
• La malattia progressiva sarà definita come una lesione radiologica discreta che non ha ricevuto una precedente terapia locale. La malattia progressiva sarà definita come progressione definita dai criteri RECIST (v1.1) dall'imaging pre-basale all'imaging basale al momento dello screening per lo studio.
• La malattia progressiva deve rappresentare una lesione attiva, che può essere definita come sede del tumore primario, malattia linfonodale regionale e/o siti metastatici a distanza.
• Candidato alla radioterapia su almeno un sito della malattia.
• Da una a cinque lesioni progressive, conteggiate come segue: ciascuna lesione (non sede) verrà conteggiata come una, ad eccezione delle stazioni linfonodali metastatiche, che conteranno collettivamente come una lesione. Le stazioni nodali regionali verranno conteggiate come una singola lesione collettiva se oligoprogressive. Tutte le lesioni progressive devono essere suscettibili alla terapia locale come indicato nel criterio 4.2.1.5 Sopra.
• Il conteggio della malattia linfonodale oligoprogressiva sarà basato sulle catene nodali. Una catena nodale sarà considerata una singola lesione metastatica se la presenza di quel nodo risulta nel paziente affetto da malattia M1 secondo il sistema di stadiazione TNM, AJCC versione 8.0. Inoltre, deve essere soddisfatto uno dei seguenti criteri: a) ≥1 LN soddisfa i criteri radiologici per la malattia metastatica tramite RECIST 1.1 (asse corto ≥15 mm), b) la valutazione patologica ha confermato la presenza di cellule tumorali metastatiche e/o c ) il LN presenta un segnale di imaging caratteristico di una lesione metastatica (ad es. Avidità FDG, miglioramento del contrasto, ecc…). In caso di ambiguità, un co-ricercatore dello studio determinerà in via definitiva se i criteri patologici sono soddisfatti. Si applicano le seguenti avvertenze:
• Nei partecipanti con una LN che mostra un asse corto ≥ 15 mm e che hanno altre diagnosi che possono produrre LN ingrandite (ad es. CLL indolente, sarcoidosi, ecc…) o una precedente storia di LN benigni ingranditi non saranno considerati affetti da malattia metastatica a discrezione del medico curante.
• Le catene LN che si verificano bilateralmente saranno considerate siti metastatici separati. Ad esempio, i LN dell'ascella sinistra verranno conteggiati separatamente dai LN dell'ascella destra.
• Le seguenti catene LN della linea mediana verranno conteggiate come 1 sito metastatico: mediastinico, para-aortico, mesenterico.
• Le seguenti catene LN bilaterali verranno conteggiate come 1 sito metastatico per coinvolgimento unilaterale e 2 per bilaterale per coinvolgimento: preauricolare, cervicale e occipitale, sopraclavicolare, infraclavicolare, pettorale, ascellare, ilare, epitrocleare e brachiale, iliaca, inguinale e femorale, poplitea .
• L'imaging basale deve includere una scansione eseguita entro 4 settimane prima della randomizzazione, che dimostri la malattia oligoprogressiva secondo i criteri RECIST (v1.1) rispetto all'imaging pre-basale.
• L'imaging di base deve essere eseguito entro 4 settimane prima della randomizzazione ed è richiesto il seguente imaging: scansione PET/TC o scansione TC del torace/addome/pelvi. La RM può essere sostituita come indicato (ad esempio, TC del torace più RM dell'addome/pelvi). L'imaging intracranico è raccomandato per quelle istologie/siti patologici in cui la ristadiazione intracranica è raccomandata o appropriata di routine come parte dello standard di cura di stadiazione/ristadiazione.
• L'imaging pre-basale deve essere eseguito 6-16 settimane prima dell'imaging basale e si consiglia di disporre di una modalità di imaging comparabile (modalità corrispondenti tra imaging pre-basale e basale). RECIST v1.1 verrà utilizzato per definire eventuali siti progressivi della malattia e, se vengono identificati tra 1 e 5 siti progressivi della malattia definiti da RECIST, il partecipante potrebbe essere idoneo. Le lesioni non idonee al RECIST possono essere idonee se le caratteristiche radiografiche e/o cliniche supportano la progressione di questa lesione.
• I partecipanti indirizzati allo studio che richiedono LCT immediato possono ricevere un trattamento per lesioni del sistema nervoso centrale o altre lesioni sintomatiche prima della randomizzazione, ma queste lesioni verranno conteggiate nel numero totale di lesioni oligoprogressive.
• Presenta uno dei seguenti 7 tipi istologici (malattia metastatica): carcinoma del colon-retto (CRC), carcinoma a cellule renali (RCC), cancro della mammella, cancro del pancreas, cancro uroteliale (della vescica), cancro della prostata e cancro dell'esofago.
• Le donne in età fertile non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo e devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione dal momento dello screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza sessuale totale e vera, la legatura delle tube, i contraccettivi ormonali che non sono soggetti a interazioni farmacologiche (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), iniezioni di medrossiprogesterone (Depo-Provera)), intrauterini con bendaggio in rame dispositivi e partner vasectomizzato. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa). Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi senza una causa medica alternativa. Devono inoltre applicarsi i seguenti requisiti specifici per età: Donne < 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi o più a seguito della cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. Anche i livelli dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) devono rientrare nell’intervallo post-menopausa (secondo l’istituto). Donne di età ≥ 50 anni: sarebbero da considerare in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, o hanno subito ovariectomia radioindotta con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, oppure hanno avuto una menopausa indotta dalla chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione o hanno subito una sterilizzazione chirurgica mediante ovariectomia bilaterale o isterectomia.
• Gli uomini non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi contraccettivi adeguati includono: pillola anticoncezionale (ad esempio pillola contraccettiva orale combinata), protezione di barriera (ad esempio preservativo più spermicida, cappuccio cervicale/capsula o dispositivo intrauterino) e astinenza. I partecipanti non devono generare figli per 6 mesi dopo il completamento del farmaco in studio. I partecipanti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se i partecipanti di sesso maschile desiderano avere figli, si dovrebbe consigliare loro di organizzare il congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Dimostrazione di un'adeguata funzione d'organo come definita nella tabella seguente, tutti gli esami di screening devono essere eseguiti entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio:
• Tabella dei valori di laboratorio della funzione organica adeguata Valore di laboratorio del sistema Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = ≥500 /mcL Piastrine = ≥25.000 /mcL Emoglobina = ≥7 g/dL Epatico Bilirubina totale nel siero = ≤ 1,5 mg//dl (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dl) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 mg/dl AST (SGOT) e ALT (SGPT) = ≤ 3 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche

Criteri di esclusione:

• Versamento metastatico (es. versamento pleurico o ascite). Tieni presente che i partecipanti con un versamento troppo piccolo per essere campionato saranno idonei per la sperimentazione.
• Malattia leptomeningea.
• Carcinosi peritoneale.
• Impossibilità di firmare il consenso informato.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con il trattamento in studio o con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Coinvolgimento diffuso del midollo osseo come definito dal coinvolgimento della malattia di una biopsia del midollo osseo da un sito che non presenta evidenza radiologica di metastasi ossee.
• Più di 4 linee precedenti di terapia sistemica per il trattamento della malattia metastatica.
• Diagnosi di sclerodermia attiva, lupus o altra malattia reumatologica che, a giudizio del radioterapista curante, preclude la somministrazione sicura della radioterapia.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con la partecipazione allo studio.
• Altro tumore maligno primario concomitante (sincrono o metacrono) che, a giudizio del team di medici curanti, presenta un rischio sostanziale per la vita del partecipante come rischio competitivo di morte (contro il tumore maligno oligoprogressivo primario considerato per la LCT come parte di questo studio).