Sekvenční AG a mFOLFOX v kombinaci s injekcí Serplulimabu a injekcí bevacizumabu u neléčeného pokročilého karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasit s účastí ve studii a podepsat informovaný souhlas;
2. ≥18 let a ≤75 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví;
3. pankreatický duktální adenokarcinom potvrzený patologickou histologií nebo cytologií;
4. Žádná předchozí systémová léčba neresekabilního lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu pankreatu;
5. Měřitelné léze na počátku podle kritérií RECIST 1.1; pokud má subjekt na začátku pouze 1 měřitelnou lézi, oblast léze nesmí v minulosti podstoupit radioterapii nebo musí existovat důkaz o významné progresi léze po dokončení radioterapeutické léčby;
6. skóre fyzického stavu podle ECOG bylo 0 nebo 1 a očekávané přežití ≥12 týdnů;
7. Žádná závažná organická onemocnění srdce, plic, mozku a dalších orgánů;

8. Přiměřená funkce orgánů

   1. Funkce kostní dřeně: (bez transfuze během 14 dnů před screeningem, bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], bez použití lékové korekce): i. Hemoglobin ≥90 g/l; ii. Leukocyty ≥ 4,0 x 109/l, neutrofily ≥1,5 x 109/l; iii. krevní destičky ≥80×109/l;
   2. Koagulační funkce: PT nebo APTT ≤ 1,5 x ULN u subjektů nedostávajících antikoagulaci; pokud subjekty dostávají antikoagulaci, pokud je PT v rozsahu formulace antikoagulačního léčiva;
   3. jaterní funkce: (žádná infuze albuminu během 14 dnů před screeningem): Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (s biliární obstrukcí, umožňující zařazení subjektů podstupujících biliární drenáž nebo uprostřed stentovací terapie, kteří mají celkový bilirubin ≤ 2,5 x ULN ). U subjektů bez jaterních metastáz aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT)≤2,5×ULN; U subjektů s jaterními metastázami, ALT a AST≤5×ULN, ale bez zvýšeného bilirubinu;
   4. Renální funkce: sérový kreatinin ≤1,5 ​​x ULN, clearance kreatininu (CCr) ≥50 ml/min, protein v moči <2+ (pokud lze provést kvantifikaci proteinu v moči ≥2+, 24 hodin (h) kvantifikaci proteinu v moči a 24h lze zapsat kvantifikaci bílkovin v moči <1,0 g)
   5. Srdeční funkce: hodnocení New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Ejekční frakce levé komory ≥50 %;
9. Pacienti ve fertilním věku budou dobrovolně používat účinnou metodu antikoncepce, jako je metoda dvoubariérové ​​antikoncepce, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce a nitroděložní tělísko (IUD), po dobu trvání studie až do 6. měsíců po poslední studijní dávce. Všechny pacientky budou považovány za fertilní, pokud pacientka není přirozeně v menopauze, uměle v menopauze nebo sterilizovaná;
10. Schopnost a ochota subjektu dodržovat návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další procesy související se studií, jak je specifikováno v protokolu studie.

Kritéria vyloučení:

1. subjekty s jasnými mozkovými metastázami při zobrazování nebo s meningeálními metastázami;
2. neléčené kompresivní zlomeniny páteře neléčené chirurgicky a/nebo radioterapií; léčené kompresivní zlomeniny páteře vyžadují stabilizaci onemocnění po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením;
3. vysoké riziko gastrointestinálního nebo břišního krvácení podle hodnocení zkoušejícího;
4. nekontrolovaná rakovinová bolest; narkotická analgetika ve stabilní dávce při zařazení;
5. předchozí léčba inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) nebo předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu;
6. protinádorovou léčbu chemoterapií, inhibitory s malou molekulou, imunoterapii (např. interleukin, interferon nebo thymosin) během 28 dnů před zařazením do této studie a bylinnou medicínu s protinádorovými indikacemi během 14 dnů před podáním dávky;
7. velké chirurgické zákroky [jako jsou transabdominální, transtorakální a jiné velké chirurgické zákroky; s výjimkou diagnostické punkce, jako je ultrazvuková endoskopie řízená pankreatická tenkojehlová aspirační biopsie (EUS-FNB), biopsie perkutánní perforace jater, periferní žilní katetrizace a implantace biliárního stentu] nebo invazivní léčby nebo operace s neúplným zhojením chirurgického řezu, lokální anti - léčba nádorů, jako je intervenční embolizace jaterní tepny, kryoablace jaterních metastáz, radiofrekvenční ablace a další lokální protinádorová léčba. radiofrekvenční ablace a další lokální protinádorová terapie;
8. podstoupili radikální radioterapii během 3 měsíců před vstupem do studie; paliativní radioterapie 2 týdny před podáním je povolena a dávka radioterapie odpovídá místním standardům péče pro paliativní péči;
9. požadovaný systémový kortikosteroid (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent jiného kortikosteroidu po dobu ≥7 po sobě jdoucích dnů) nebo imunosupresivní léčba během 14 dnů před zařazením do této studie; s výjimkou inhalačních nebo lokálně aplikovaných hormonů nebo fyziologických náhradních dávek hormonální terapie z důvodu nedostatečnosti nadledvin; krátkodobé (≤7 dní) kortikosteroidy jsou povoleny pro profylaxi (např. alergie na kontrast) nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené expozicí alergenům);
10. subjekty s nekorigovatelným poklesem albuminu (sérový albumin <3,0 g/dl) 14 dní před zařazením do této studie; a
11. 10% nebo větší ztráta hmotnosti ve srovnání se ztrátou hmotnosti v době podepsání ICF během 72 hodin před zařazením do této studie; a
12. během 72 hodin před vstupem do studie se skóre ECOG fyzického stavu subjektu zvýší o ≥1 bod ve srovnání se skóre ICF; 13. během 28 hodin před vstupem do studie se skóre ECOG fyzického stavu subjektu zvýší o ≥1 bod ve srovnání se skóre ICF; a
13. dostal živou vakcínu (včetně živé atenuované vakcíny) během 28 dnů před zařazením do této studie;
14. předchozí nebo současná intersticiální pneumonie/pneumatóza, pokud zkoušející neurčí, že je neaktivní a nevyžaduje hormonální léčbu; a
15. preexistující nebo současné autoimunitní onemocnění, včetně, ale bez omezení, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, systémového lupus erythematodes, tuberkulózy, Wegenerova syndromu (granulomatózní onemocnění s polyangiitidou), Gravesovy choroby, revmatoidní artritidy, hypopituitarismu, uveitidy, autoimunitní hepatitidy, systémové sklerózy (Sklerodermie atd.), Hashimotova tyreoiditida, autoimunitní vaskulitida, autoimunitní neuropatie (Guillain-Barre syndrom). Vyloučeny jsou následující stavy: diabetes mellitus I. typu, hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií (včetně hypotyreózy způsobené autoimunitním onemocněním štítné žlázy), lupénka nebo vitiligo, které nevyžaduje systémovou léčbu;
16. kombinace jiných malignit během posledních 5 let, kromě vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže, bazocelulárního karcinomu, nebazálního invazivního karcinomu močového měchýře a karcinomu prostaty/cervikálního hrdla/prsu in situ;
17. jaterní metastázy zahrnující více než 50 % celkového objemu jater;

18. nekontrolované komorbidity, včetně, ale bez omezení na následující

    1. Aktivní infekce HBV nebo HCV; (Poznámka: Testování HBV DNA a/nebo HCV RNA je vyžadováno u subjektů, které jsou při screeningu pozitivní na HBsAg a/nebo protilátky proti HCV. Subjekty, které jsou negativní na HBV DNA ≤ 500 IU/ml (nebo ≤ 2000 kopií/ml) a/nebo HCV RNA, jsou způsobilé pro zařazení; HBsAg-pozitivní subjekty musí mít během léčby monitorovanou HBV DNA);
    2. Známá anamnéza infekce HIV nebo AIDS;
    3. aktivní syfilis;
    4. aktivní tuberkulóza;
    5. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ CTCAE infekce stupně 2);
    6. Léky nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg;), symptomatická srdeční insuficience (NYHA II-IV), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců nebo přítomnost prodloužené QTc nebo riziko torsades de pointes (výchozí QTc > 470 ms (ženy)/450 ms (muži) < korekce metodou Fridericia>, hypokalémie, syndrom dlouhého QT, fibrilace síní se srdeční frekvencí > 100 tepů za minutu v klidu nebo závažné onemocnění srdečních chlopní , anamnéza lékařsky významných arytmií);
19. neobnovená toxicita z předchozí protinádorové léčby na CTCAE ≤ 1. stupeň (NCI-CTCAE v5.0), s výjimkou plešatosti (jakýkoli povolený stupeň) a periferní neuropatie (vyžaduje se zotavení do ≤ 2. stupně);
20. anamnéza předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů;
21. předchozí anamnéza alergické reakce, reakce přecitlivělosti, nesnášenlivosti zkoumaných léků nebo podobných léků; předchozí významná alergie na léky nebo potraviny nebo jiné látky (např. závažná alergická reakce, imunitně zprostředkovaná hepatotoxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie)
22. těhotné a/nebo kojící ženy;
23. další stavy, které by podle názoru zkoušejícího ovlivnily bezpečnost nebo dodržování léčby studovaným lékem, včetně alkoholismu, zneužívání drog, jiných závažných onemocnění (včetně psychiatrických onemocnění), které vyžadují komorbidní léčbu, přítomnost závažných laboratorních testů abnormality, střední až velká množství plazmaferézy, jako je pleurální tekutina, perikardiální výpotek, ascites a další doprovodné familiární nebo sociální faktory, které by mohly ovlivnit bezpečnost pacienta;