AG sequencial e mFOLFOX combinados com injeção de serplulimabe e injeção de bevacizumabe em câncer de pâncreas avançado não tratado

Critério de inclusão:

1. Concordar voluntariamente em participar do estudo e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
2. ≥18 anos e ≤75 anos no dia da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, independentemente do sexo;
3. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado por histologia patológica ou citologia;
4. Nenhuma terapia sistêmica anterior para câncer pancreático localmente avançado ou metastático irressecável;
5. Lesões mensuráveis ​​no início do estudo de acordo com os critérios RECIST 1.1; se o sujeito tiver apenas 1 lesão mensurável no início do estudo, a área da lesão não deve ter recebido radioterapia no passado ou deve haver evidência de progressão significativa da lesão após a conclusão do tratamento de radioterapia;
6. o escore do estado físico ECOG foi 0 ou 1 e a sobrevida esperada ≥12 semanas;
7. Ausência de doenças orgânicas graves do coração, pulmões, cérebro e outros órgãos;

8. Função adequada do órgão

   1. Função da medula óssea: (sem transfusão nos 14 dias anteriores à triagem, sem uso de fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF], sem uso de correção medicamentosa): i. Hemoglobina ≥90g/L; ii. Leucócitos ≥ 4,0 x 109/L, Neutrófilos ≥1,5×109/L; iii. Plaquetas ≥80×109/L;
   2. Função de coagulação: PT ou APTT ≤ 1,5 x LSN em indivíduos que não recebem anticoagulação; se os indivíduos estiverem recebendo anticoagulação, desde que o TP esteja dentro da faixa da formulação do medicamento anticoagulante;
   3. função hepática: (sem infusão de albumina nos 14 dias anteriores à triagem): Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (com obstrução biliar, permitindo a inscrição de indivíduos submetidos à drenagem biliar ou no meio da terapia de implante de stent que tenham bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN ). Em indivíduos sem metástases hepáticas, Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT)≤2,5×ULN; Em indivíduos com metástase hepática, ALT e AST≤5×ULN, mas sem bilirrubina elevada;
   4. Função renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, depuração de creatinina (CCr) ≥50 mL/min, proteína urinária <2+ (se proteína urinária ≥2+, quantificação de proteína urinária em 24 horas (h) pode ser realizada e 24h quantificação de proteína urinária <1,0 g pode ser inscrita)
   5. Função cardíaca: classificação do New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
9. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar usarão voluntariamente um método contraceptivo eficaz, como um método contraceptivo de dupla barreira, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis ​​e um dispositivo intrauterino (DIU), durante o estudo e até 6 meses após a última dose do estudo. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas com potencial para engravidar, a menos que a paciente esteja na menopausa natural, na menopausa artificial ou esterilizada;
10. A capacidade e vontade do sujeito de cumprir visitas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros processos relacionados ao estudo, conforme especificado no protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

1. indivíduos com metástases cerebrais claras em exames de imagem ou com metástases meníngeas;
2. fraturas por compressão espinhal não tratadas e não tratadas por cirurgia e/ou radioterapia; fraturas por compressão espinhal tratadas requerem estabilização da doença por pelo menos 2 semanas antes da inscrição;
3. alto risco de sangramento gastrointestinal ou abdominal conforme avaliado pelo investigador;
4. dor oncológica descontrolada; analgésicos narcóticos em dose não estável no momento da inscrição;
5. tratamento prévio com inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) ou tratamento prévio com inibidores do checkpoint imunológico;
6. tratamento antitumoral com quimioterapia, inibidores de moléculas pequenas, imunoterapia (por exemplo, interleucina, interferon ou timosina) nos 28 dias anteriores à inscrição neste estudo e fitoterápicos com indicações antitumorais nos 14 dias anteriores à dosagem;
7. procedimentos cirúrgicos de grande porte [como transabdominais, transtorácicos e outras cirurgias de grande porte; excluindo punção diagnóstica, como biópsia aspirativa com agulha fina pancreática guiada por endoscopia ultrassônica (EUS-FNB), biópsia percutânea de perfuração hepática, cateterismo venoso periférico e implantação de stent biliar] ou tratamentos invasivos ou operações com cicatrização incompleta da incisão cirúrgica, anti -tratamento de tumores, como embolização intervencionista da artéria hepática, crioablação de metástases hepáticas, ablação por radiofrequência e outros tratamentos antitumorais locais. ablação por radiofrequência e outras terapias antitumorais locais;
8. receberam radioterapia radical nos 3 meses anteriores ao início do estudo; radioterapia paliativa 2 semanas antes da dosagem é permitida, e a dose de radioterapia atende aos padrões locais de cuidados paliativos;
9. necessitou de corticosteroide sistêmico (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente de outro corticosteroide por ≥7 dias consecutivos) ou terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à inscrição neste estudo; com exceção de hormônios inalados ou aplicados localmente, ou doses fisiológicas de reposição de terapia hormonal devido à insuficiência adrenal; corticosteroides de curto prazo (≤7 dias) são permitidos para profilaxia (por exemplo, alergia a contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reações de hipersensibilidade retardada causadas pela exposição a alérgenos);
10. indivíduos com declínio incorrigível de albumina (albumina sérica <3,0 g/dL) 14 dias antes da inscrição neste estudo; e
11. uma perda de peso de 10% ou mais em comparação com a perda de peso no momento da assinatura da CIF nas 72 horas anteriores à inscrição neste estudo; e
12. dentro de 72 horas antes do início do estudo, a pontuação do estado físico ECOG do sujeito aumenta ≥1 ponto em comparação com a pontuação da CIF; 13. dentro de 28 horas antes do início do estudo, a pontuação do estado físico ECOG do sujeito aumenta em ≥1 ponto em comparação com a pontuação da CIF; e
13. recebeu uma vacina viva (incluindo vacina viva atenuada) nos 28 dias anteriores à inscrição neste estudo;
14. pneumonia/pneumatose intersticial anterior ou atual, a menos que determinado pelo investigador como inativo e sem necessidade de terapia hormonal; e
15. doença autoimune pré-existente ou atual, incluindo, entre outros, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, tuberculose, síndrome de Wegener (doença granulomatosa com poliangeíte), doença de Graves, artrite reumatóide, hipopituitarismo, uveíte, hepatite autoimune, esclerose sistêmica (Esclerodermia, etc.), tireoidite de Hashimoto, vasculite autoimune, neuropatia autoimune (síndrome de Guillain-Barré). São excluídas as seguintes condições: diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal (incluindo hipotireoidismo causado por doença autoimune da tireoide), psoríase ou vitiligo que não requer terapia sistêmica;
16. uma combinação de outras doenças malignas nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele escamoso curado, carcinoma basocelular, câncer de bexiga invasivo não basal e câncer de próstata/cervical/mama in situ;
17. metástases hepáticas compreendendo mais de 50% do volume total do fígado;

18. comorbidades não controladas, incluindo, mas não se limitando às seguintes

    1. Infecção ativa por HBV ou HCV; (Observação: o teste de DNA de HBV e/ou RNA de HCV é necessário para indivíduos que são HBsAg positivos e/ou anticorpos de HCV positivos na triagem. Indivíduos que são negativos para DNA de HBV ≤500 UI/mL (ou ≤2.000 cópias/mL) e/ou RNA de HCV são elegíveis para inscrição; Os indivíduos HBsAg-positivos devem ter o seu ADN do VHB monitorizado durante o tratamento);
    2. História conhecida de infecção por HIV ou AIDS;
    3. Sífilis ativa;
    4. Tuberculose ativa;
    5. Infecção grave ativa ou não controlada (≥ infecção grau 2 CTCAE);
    6. Hipertensão não controlada por medicação (definida como pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg;), insuficiência cardíaca sintomática (NYHA II-IV), angina de peito instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses, ou a presença de um QTc prolongado ou risco de torsades de pointes (QTc basal> 470 mseg (mulheres) / 450 mseg (homens) <correção do método de Fridericia>, hipocalemia, síndrome do QT longo, fibrilação atrial com frequência cardíaca> 100 bpm em repouso ou doença valvular cardíaca grave , história de arritmias clinicamente significativas);
19. toxicidade não recuperada de terapia antitumoral anterior para CTCAE ≤ Grau 1 (NCI-CTCAE v5.0), exceto para calvície (qualquer grau permitido) e neuropatia periférica (recuperação para ≤ Grau 2 necessária);
20. história de transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão;
21. história prévia de reação alérgica, reação de hipersensibilidade, intolerância a medicamentos sob investigação ou medicamentos similares; alergia significativa anterior a medicamentos, alimentos ou outras substâncias (por exemplo, reação alérgica grave, hepatotoxicidade imunomediada, trombocitopenia imunomediada ou anemia)
22. mulheres grávidas e/ou lactantes;
23. outras condições que, na opinião do investigador, afetariam a segurança ou a adesão ao tratamento com a medicação do estudo, incluindo alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) que requerem tratamento comórbido, a presença de testes laboratoriais graves anormalidades, quantidades moderadas a grandes de plasmaférese, como líquido pleural, derrame pericárdico, ascite e outros fatores familiares ou sociais concomitantes, que afetariam a segurança do paciente;