AG secuencial y mFOLFOX combinados con inyección de serplulimab y inyección de bevacizumab en el cáncer de páncreas avanzado no tratado

Criterios de inclusión:

1. Acepta voluntariamente participar en el estudio y firmar el consentimiento informado;
2. ≥18 años y ≤75 años el día de la firma del consentimiento informado, independientemente del sexo;
3. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado por histología patológica o citología;
4. Sin terapia sistémica previa para el cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado irresecable;
5. Lesiones medibles al inicio del estudio según los criterios RECIST 1.1; si el sujeto tiene solo 1 lesión mensurable al inicio del estudio, el área de la lesión no debe haber recibido radioterapia en el pasado o debe haber evidencia de progresión significativa de la lesión después de completar el tratamiento de radioterapia;
6. la puntuación del estado físico ECOG fue 0 o 1 y la supervivencia esperada ≥12 semanas;
7. Ninguna enfermedad orgánica grave del corazón, los pulmones, el cerebro y otros órganos;

8. Función adecuada de los órganos

   1. Función de la médula ósea: (sin transfusión dentro de los 14 días anteriores a la evaluación, sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], sin uso de corrección farmacológica): i. Hemoglobina ≥90 g/L; ii. Leucocitos ≥ 4,0 x 109/L, Neutrófilos ≥1,5×109/L; III. Plaquetas ≥80×109/L;
   2. Función de coagulación: PT o APTT ≤ 1,5 x LSN en sujetos que no reciben anticoagulación; si los sujetos están recibiendo anticoagulación, siempre que el PT esté dentro del rango de la formulación del fármaco anticoagulante;
   3. función hepática: (sin infusión de albúmina dentro de los 14 días anteriores a la selección): bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (con obstrucción biliar, lo que permite la inscripción de sujetos sometidos a drenaje biliar o en medio de una terapia con stent que tienen una bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN ). En sujetos sin metástasis hepática, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN; En sujetos con metástasis hepática, ALT y AST≤5×LSN, pero sin bilirrubina elevada;
   4. Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, aclaramiento de creatinina (CCr) ≥50 ml/min, proteína urinaria <2+ (si la proteína urinaria ≥2+, se puede realizar la cuantificación de la proteína urinaria de 24 horas (h) y 24 h se puede inscribir cuantificación de proteína urinaria <1,0 g)
   5. Función cardíaca: calificación del New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
9. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil utilizarán voluntariamente un método anticonceptivo eficaz, como un método anticonceptivo de doble barrera, condones, anticonceptivos orales o inyectables y un dispositivo intrauterino (DIU), durante la duración del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del estudio. Todas las pacientes mujeres serán consideradas en edad fértil a menos que la paciente sea menopáusica natural, menopáusica artificial o esté esterilizada;
10. La capacidad y voluntad del sujeto para cumplir con visitas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procesos relacionados con el estudio como se especifica en el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

1. sujetos con metástasis cerebrales claras en las imágenes o con metástasis meníngeas;
2. fracturas por compresión de la columna vertebral no tratadas mediante cirugía y/o radioterapia; las fracturas por compresión de la columna tratadas requieren estabilización de la enfermedad durante al menos 2 semanas antes de la inscripción;
3. alto riesgo de hemorragia gastrointestinal o abdominal según lo evaluado por el investigador;
4. dolor incontrolado por cáncer; analgésicos narcóticos que no estaban en una dosis estable al momento de la inscripción;
5. tratamiento previo con inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunológico;
6. tratamiento antitumoral con quimioterapia, inhibidores de moléculas pequeñas, inmunoterapia (p. ej., interleucina, interferón o timosina) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en este estudio y medicina herbaria con indicaciones antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la dosificación;
7. procedimientos quirúrgicos mayores [tales como cirugías transabdominales, transtorácicas y otras cirugías mayores; excluyendo punción diagnóstica como biopsia por aspiración con aguja fina pancreática guiada por endoscopia ultrasónica (EUS-FNB), biopsia de perforación hepática percutánea, cateterismo venoso periférico e implantación de stent biliar] o tratamientos u operaciones invasivas con curación incompleta de la incisión quirúrgica, anti local -tratamiento tumoral como embolización intervencionista de la arteria hepática, crioablación de metástasis hepáticas, ablación por radiofrecuencia y otros tratamientos antitumorales locales. ablación por radiofrecuencia y otras terapias antitumorales locales;
8. haber recibido radioterapia radical dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio; se permite la radioterapia paliativa 2 semanas antes de la dosificación, y la dosis de radioterapia cumple con los estándares locales de atención para cuidados paliativos;
9. requirió corticosteroide sistémico (>10 mg/día de prednisona o equivalente de otro corticosteroide durante ≥7 días consecutivos) o terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en este estudio; con excepción de hormonas inhaladas o aplicadas localmente, o dosis de reemplazo fisiológico de terapia hormonal debido a insuficiencia suprarrenal; se permiten corticosteroides a corto plazo (≤7 días) para la profilaxis (p. ej., alergia al contraste) o el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacciones de hipersensibilidad retardada causadas por la exposición a alérgenos);
10. sujetos con disminución de albúmina incorregible (albúmina sérica <3,0 g/dl) 14 días antes de la inscripción en este estudio; y
11. una pérdida de peso del 10 % o más en comparación con la pérdida de peso en el momento de la firma de la ICF dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción en este estudio; y
12. dentro de las 72 horas anteriores al ingreso al estudio, la puntuación del estado físico ECOG del sujeto aumenta en ≥1 punto en comparación con la puntuación ICF; 13.dentro de las 28 horas anteriores al ingreso al estudio, la puntuación del estado físico ECOG del sujeto aumenta en ≥1 punto en comparación con la puntuación ICF; y
13. ha recibido una vacuna viva (incluida la vacuna viva atenuada) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en este estudio;
14. neumonía/neumatosis intersticial previa o actual, a menos que el investigador determine que está inactiva y no requiere terapia hormonal; y
15. enfermedad autoinmune preexistente o actual, que incluye, entre otras, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, tuberculosis, síndrome de Wegener (enfermedad granulomatosa con poliangeítis), enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipopituitarismo, uveítis, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica ( Esclerodermia, etc.), tiroiditis de Hashimoto, vasculitis autoinmune, neuropatía autoinmune (síndrome de Guillain-Barré). Se excluyen las siguientes condiciones: diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo estabilizado mediante terapia de reemplazo hormonal (incluido el hipotiroidismo causado por una enfermedad tiroidea autoinmune), psoriasis o vitíligo que no requiere terapia sistémica;
16. una combinación de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel escamoso curado, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga invasivo no basal y cáncer de próstata/cervical/de mama in situ;
17. metástasis hepáticas que comprenden más del 50% del volumen total del hígado;

18. Comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras, las siguientes.

    1. Infección activa por VHB o VHC; (Nota: Se requieren pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC para los sujetos que tienen HBsAg positivo y/o anticuerpos del VHC positivos en la selección. Los sujetos que sean negativos para ADN del VHB ≤500 UI/mL (o ≤2000 copias/mL) y/o ARN del VHC son elegibles para la inscripción; Los sujetos HBsAg positivos deben controlar su ADN del VHB durante el curso del tratamiento);
    2. Historia conocida de infección por VIH o SIDA;
    3. Sífilis activa;
    4. Tuberculosis activa;
    5. Infección grave activa o no controlada (≥ infección CTCAE grado 2);
    6. Hipertensión no controlada con medicamentos (definida como presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg), insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA II-IV), angina de pecho inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o la presencia de un QTc prolongado o riesgo de torsades de pointes (QTc inicial>470 ms (mujeres)/450 ms (hombres) <corrección del método Fridericia>, hipopotasemia, síndrome de QT largo, fibrilación auricular con frecuencia cardíaca >100 lpm en reposo o valvulopatía cardíaca grave , antecedentes de arritmias médicamente significativas);
19. toxicidad no recuperada de terapia antitumoral previa a CTCAE ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE v5.0), excepto calvicie (cualquier grado permitido) y neuropatía periférica (se requiere recuperación a ≤ Grado 2);
20. antecedentes de trasplante alogénico previo de médula ósea o de órganos;
21. antecedentes de reacción alérgica, reacción de hipersensibilidad, intolerancia a fármacos en investigación o medicamentos similares; alergia significativa previa a medicamentos, alimentos u otras sustancias (p. ej., reacción alérgica grave, hepatotoxicidad inmunomediada, trombocitopenia inmunomediada o anemia)
22. mujeres embarazadas y/o lactantes;
23. otras condiciones que, en opinión del investigador, afectarían la seguridad o el cumplimiento del tratamiento con el medicamento del estudio, incluido el alcoholismo, el abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades psiquiátricas) que requieren tratamiento comórbido, la presencia de pruebas de laboratorio graves anomalías, cantidades moderadas a grandes de plasmaféresis como líquido pleural, derrame pericárdico, ascitis y otros factores familiares o sociales concomitantes, que afectarían la seguridad del paciente;