Последовательная АГ и mFOLFOX в сочетании с инъекцией серплулимаба и инъекцией бевацизумаба при нелеченом распространенном раке поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Добровольно согласиться участвовать в исследовании и подписать информированное согласие;
2. возраст ≥18 лет и ≤75 лет на день подписания формы информированного согласия, независимо от пола;
3. Аденокарцинома протоков поджелудочной железы, подтвержденная гистологическим или цитологическим исследованием;
4. Отсутствие предшествующей системной терапии неоперабельного местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы;
5. Измеримые поражения на исходном уровне в соответствии с критериями RECIST 1.1; если у субъекта имеется только 1 измеримое поражение на исходном уровне, область поражения не должна подвергаться лучевой терапии в прошлом или должны быть доказательства значительного прогрессирования поражения после завершения лучевого лечения;
6. оценка физического статуса ECOG составляла 0 или 1, а ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
7. Отсутствие серьезных органических заболеваний сердца, легких, головного мозга и других органов;

8. Адекватная функция органа

   1. Функция костного мозга: (без переливания крови в течение 14 дней до скрининга, без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF], без медикаментозной коррекции): i. Гемоглобин ≥90 г/л; ii. Лейкоциты ≥ 4,0 x 109/л, нейтрофилы ≥1,5 x 109/л; iii. Тромбоциты ≥80×109/л;
   2. Функция свертывания крови: ПВ или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН у субъектов, не получающих антикоагулянты; если субъекты получают антикоагулянты, при условии, что ПВ находится в пределах диапазона лекарственного препарата антикоагулянта;
   3. функция печени: (отсутствие инфузии альбумина в течение 14 дней до скрининга): общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН (при обструкции желчевыводящих путей, что позволяет включить в исследование субъектов, подвергающихся дренированию желчных путей или находящихся в процессе стентирования, у которых общий билирубин ≤ 2,5 x ВГН) ). У субъектов без метастазов в печень аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)≤2,5×ВГН; У пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ≤5×ВГН, но без повышенного билирубина;
   4. Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН, клиренс креатинина (CCr) ≥50 мл/мин, белок в моче <2+ (если белок в моче ≥2+, можно провести 24-часовой (ч) количественный анализ белка в моче и 24-часовой можно зарегистрировать количественный анализ белка в моче <1,0 г)
   5. Функция сердца: рейтинг Нью-Йоркского кардиологического колледжа (NYHA) <3; Фракция выброса левого желудочка ≥50%;
9. Пациенты мужского или женского пола детородного возраста добровольно будут использовать эффективный метод контрацепции, такой как метод двойной барьерной контрацепции, презервативы, пероральные или инъекционные контрацептивы и внутриматочную спираль (ВМС), на протяжении всего исследования и до 6 лет. месяцев после последней исследуемой дозы. Все пациентки женского пола будут считаться имеющими детородный потенциал, за исключением случаев, когда у пациентки наступает естественная менопауза, искусственная менопауза или стерилизация;
10. Способность и готовность субъекта соблюдать посещения, планы лечения, лабораторные анализы и другие процессы, связанные с исследованием, как указано в протоколе исследования.

Критерий исключения:

1. субъекты с явными метастазами в головной мозг при визуализации или с метастазами в мозговые оболочки;
2. нелеченные компрессионные переломы позвоночника, не вылеченные хирургическим путем и/или лучевой терапией; леченные компрессионные переломы позвоночника требуют стабилизации заболевания в течение как минимум 2 недель до включения в исследование;
3. высокий риск желудочно-кишечного или брюшного кровотечения по оценке исследователя;
4. неконтролируемая раковая боль; наркотические анальгетики не в стабильной дозе на момент включения в исследование;
5. предыдущее лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) или предыдущее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек;
6. противоопухолевое лечение химиотерапией, низкомолекулярными ингибиторами, иммунотерапией (например, интерлейкином, интерфероном или тимозином) в течение 28 дней до включения в это исследование и лекарственными травами с противоопухолевыми показаниями в течение 14 дней до введения дозы;
7. крупные хирургические процедуры [такие как трансабдоминальные, трансторакальные и другие крупные операции; за исключением диагностической пункции, такой как тонкоигольная аспирационная биопсия поджелудочной железы под контролем ультразвуковой эндоскопии (ЭУЗИ-ФНБ), чрескожная биопсия перфорации печени, катетеризация периферических вен и имплантация желчных стентов] или инвазивные методы лечения или операции с неполным заживлением хирургического разреза, местные анти- -лечение опухолей, такое как интервенционная эмболизация печеночной артерии, криоабляция метастазов в печени, радиочастотная абляция и другие местные противоопухолевые методы лечения. радиочастотная абляция и другая местная противоопухолевая терапия;
8. получили радикальную лучевую терапию в течение 3 месяцев до включения в исследование; разрешена паллиативная лучевая терапия за 2 недели до введения дозы, а доза лучевой терапии соответствует местным стандартам паллиативной помощи;
9. необходимость системного приема кортикостероидов (>10 мг/день преднизона или эквивалента другого кортикостероида в течение ≥7 дней подряд) или иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до включения в это исследование; за исключением ингаляционных или местных гормонов или физиологических замещающих доз гормональной терапии вследствие надпочечниковой недостаточности; кратковременные (менее 7 дней) кортикостероиды разрешены для профилактики (например, аллергии на контрастные вещества) или лечения неаутоиммунных состояний (например, реакций гиперчувствительности замедленного типа, вызванных воздействием аллергенов);
10. субъекты с некорректируемым снижением альбумина (сывороточный альбумин <3,0 г/дл) за 14 дней до включения в это исследование; и
11. потеря веса на 10% или более по сравнению с потерей веса на момент подписания МКФ в течение 72 часов до включения в это исследование; и
12. в течение 72 часов до включения в исследование показатель физического статуса субъекта по ECOG увеличивается на ≥1 балл по сравнению с показателем по ICF; 13. в течение 28 часов до включения в исследование показатель физического статуса субъекта по ECOG увеличивается на ≥1 балл по сравнению с показателем по шкале ICF; и
13. получил живую вакцину (включая живую аттенуированную вакцину) в течение 28 дней до включения в это исследование;
14. предшествующая или текущая интерстициальная пневмония/пневматоз, за ​​исключением случаев, когда исследователем установлено, что они неактивны и не требуют гормональной терапии; и
15. ранее существовавшее или текущее аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, туберкулез, синдром Вегенера (гранулематозная болезнь с полиангиитом), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипопитуитаризм, увеит, аутоиммунный гепатит, системный склероз (склеродермия и др.), тиреоидит Хашимото, аутоиммунный васкулит, аутоиммунная нейропатия (синдром Гийена-Барре). Исключаются следующие состояния: сахарный диабет I типа, гипотиреоз, стабилизированный заместительной гормональной терапией (в том числе гипотиреоз, вызванный аутоиммунным заболеванием щитовидной железы), псориаз или витилиго, не требующие системной терапии;
16. сочетание других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением вылеченного плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточной карциномы, небазального инвазивного рака мочевого пузыря и рака предстательной железы/шейки матки/молочной железы in situ;
17. метастазы в печени, составляющие более 50% общего объема печени;

18. неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, помимо прочего, следующие:

    1. Активная инфекция HBV или HCV; (Примечание: тестирование на ДНК ВГВ и/или РНК ВГС требуется для субъектов, у которых при скрининге выявлен HBsAg-положительный результат и/или положительный результат на антитела к ВГС. Субъекты с отрицательным результатом на ДНК ВГВ ≤500 МЕ/мл (или ≤2000 копий/мл) и/или РНК ВГС имеют право на участие; HBsAg-положительные субъекты должны контролировать свою ДНК HBV во время курса лечения);
    2. Известная история ВИЧ-инфекции или СПИДа;
    3. Активный сифилис;
    4. Активный туберкулез;
    5. Активная или неконтролируемая серьезная инфекция (инфекция ≥ 2 степени по CTCAE);
    6. Неконтролируемая медикаментозно артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.), симптоматическая сердечная недостаточность (II-IV по NYHA), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев или наличие удлинение интервала QT или риск трепетания-мерцания-мерцания (исходный интервал QT > 470 мс (женщины)/450 мс (мужчины) <коррекция по методу Фридериции>), гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT, фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений > 100 ударов в минуту в покое или тяжелая сердечная недостаточность , история значимых с медицинской точки зрения аритмий);
19. невылеченная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии до CTCAE ≤ степени 1 (NCI-CTCAE v5.0), за исключением облысения (любая разрешенная степень) и периферической нейропатии (требуется восстановление до ≤ степени 2);
20. история предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга или органов;
21. предшествующая история аллергических реакций, реакций гиперчувствительности, непереносимости исследуемых препаратов или аналогичных лекарств; предшествующая значительная аллергия на лекарства, продукты питания или другие вещества (например, тяжелая аллергическая реакция, иммуноопосредованная гепатотоксичность, иммуноопосредованная тромбоцитопения или анемия)
22. беременные и/или кормящие женщины;
23. другие условия, которые, по мнению исследователя, могли бы повлиять на безопасность или приверженность к лечению исследуемым препаратом, включая алкоголизм, наркоманию, другие серьезные заболевания (в том числе психические заболевания), требующие коморбидного лечения, наличие серьезных лабораторных исследований аномалии, умеренное или большое количество плазмафереза, такое как плевральная жидкость, перикардиальный выпот, асцит и другие сопутствующие семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента;