Sekwencyjne AG i mFOLFOX w połączeniu z wstrzyknięciem serplulimabu i wstrzyknięciem bewacyzumabu w nieleczonym zaawansowanym raku trzustki

Kryteria przyjęcia:

1. dobrowolnie wyrazić zgodę na udział w badaniu i podpisać świadomą zgodę;
2. ≥18 lat i ≤75 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody, bez względu na płeć;
3. Gruczolakorak przewodowy trzustki potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym;
4. Brak wcześniejszego leczenia systemowego nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka trzustki;
5. Mierzalne zmiany na początku badania zgodnie z kryteriami RECIST 1.1; jeżeli u pacjenta na początku leczenia była tylko 1 mierzalna zmiana, obszar zmiany nie mógł być poddawany w przeszłości radioterapii lub muszą istnieć dowody znacznej progresji zmiany po zakończeniu leczenia radioterapią;
6. wynik stanu fizycznego ECOG wyniósł 0 lub 1, a oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
7. Brak poważnych chorób organicznych serca, płuc, mózgu i innych narządów;

8. Odpowiednia funkcja narządów

   1. Czynność szpiku kostnego: (bez transfuzji w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], bez stosowania korekty leku): i. Hemoglobina ≥90g/L; II. Leukocyty ≥ 4,0 x 109/l, Neutrofile ≥1,5 x 109/l; iii. płytki krwi ≥80×109/l;
   2. Funkcja krzepnięcia: PT lub APTT ≤ 1,5 x GGN u pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego; jeśli pacjenci otrzymują leki przeciwzakrzepowe, o ile PT mieści się w zakresie formulacji leku przeciwzakrzepowego;
   3. czynność wątroby: (brak wlewu albuminy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (z niedrożnością dróg żółciowych, co pozwala na włączenie pacjentów poddawanych drenażowi dróg żółciowych lub w trakcie leczenia stentowaniem, u których bilirubina całkowita ≤ 2,5 x GGN ). U osób bez przerzutów do wątroby aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN; U osób z przerzutami do wątroby ALT i AST ≤5×GGN, ale bez podwyższonego stężenia bilirubiny;
   4. Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN, klirens kreatyniny (CCr) ≥50 ml/min, białko w moczu <2+ (jeśli białko w moczu ≥2+, można przeprowadzić 24-godzinną (h) ilościową ocenę białka w moczu i 24h można włączyć oznaczenie ilościowe białka w moczu <1,0 g)
   5. Czynność serca: ocena New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%;
9. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym dobrowolnie będą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, taką jak metoda antykoncepcji dwubarierowej, prezerwatywy, doustne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) przez czas trwania badania i do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej. Wszystkie pacjentki będą brane pod uwagę w wieku rozrodczym, chyba że pacjentka jest w naturalnej menopauzie, sztucznej menopauzie lub wysterylizowana;
10. Zdolność i chęć uczestnika do przestrzegania wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procesów związanych z badaniem, jak określono w protokole badania.

Kryteria wyłączenia:

1. pacjenci z wyraźnymi przerzutami do mózgu w badaniu obrazowym lub z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych;
2. nieleczone złamania kompresyjne kręgosłupa, które nie są leczone chirurgicznie i/lub radioterapią; leczone złamania kompresyjne kręgosłupa wymagają stabilizacji choroby przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania;
3. wysokie ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub jamy brzusznej według oceny badacza;
4. niekontrolowany ból nowotworowy; narkotyczne leki przeciwbólowe w niestabilnej dawce w momencie włączenia;
5. wcześniejsze leczenie inhibitorami czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) lub wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego;
6. leczenie przeciwnowotworowe obejmujące chemioterapię, inhibitory małocząsteczkowe, immunoterapię (np. interleukiną, interferonem lub tymozyną) w ciągu 28 dni przed włączeniem do tego badania oraz leki ziołowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 14 dni przed podaniem;
7. duże zabiegi chirurgiczne [takie jak operacje przezbrzuszne, przezklatkowe i inne poważne operacje; z wyłączeniem nakłuć diagnostycznych, takich jak biopsja aspiracyjna cienkoigłowa trzustki pod kontrolą endoskopii ultradźwiękowej (EUS-FNB), przezskórna biopsja perforacji wątroby, cewnikowanie żył obwodowych i wszczepienie stentu do dróg żółciowych] lub inwazyjne leczenie lub operacje z niecałkowitym zagojeniem nacięcia chirurgicznego, miejscowe leczenie przeciwnowotworowe -leczenie nowotworów, takie jak embolizacja interwencyjna tętnicy wątrobowej, krioablacja przerzutów do wątroby, ablacja prądem o częstotliwości radiowej i inne miejscowe metody leczenia przeciwnowotworowego. ablacja prądem o częstotliwości radiowej i inna miejscowa terapia przeciwnowotworowa;
8. otrzymali radykalną radioterapię w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania; Dozwolona jest radioterapia paliatywna na 2 tygodnie przed podaniem dawki, a dawka radioterapii odpowiada lokalnym standardom opieki paliatywnej;
9. wymagany ogólnoustrojowy kortykosteroid (>10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik innego kortykosteroidu przez ≥7 kolejnych dni) lub terapia immunosupresyjna w ciągu 14 dni przed włączeniem do tego badania; z wyjątkiem hormonów wziewnych lub stosowanych miejscowo lub fizjologicznych dawek zastępczych terapii hormonalnej w związku z niewydolnością nadnerczy; krótkotrwałe (≤7 dni) kortykosteroidy są dozwolone w profilaktyce (np. alergii na kontrast) lub leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. opóźnionych reakcji nadwrażliwości spowodowanych ekspozycją na alergeny);
10. pacjenci z niemożliwym do skorygowania spadkiem albuminy (albumina w surowicy <3,0 g/dl) 14 dni przed włączeniem do tego badania; I
11. utrata masy ciała o 10% lub większa w porównaniu z utratą masy ciała w momencie podpisania umowy z ICF w ciągu 72 godzin przed włączeniem do tego badania; I
12. w ciągu 72 godzin przed przystąpieniem do badania wynik stanu fizycznego ECOG uczestnika wzrasta o ≥1 punkt w porównaniu z wynikiem ICF; 13. w ciągu 28 godzin przed przystąpieniem do badania wynik stanu fizycznego uczestnika w skali ECOG wzrósł o ≥1 punkt w porównaniu z wynikiem ICF; I
13. otrzymał żywą szczepionkę (w tym żywą atenuowaną szczepionkę) w ciągu 28 dni przed włączeniem do tego badania;
14. przebyte lub obecne śródmiąższowe zapalenie płuc/pneumatoza, chyba że badacz uzna je za nieaktywne i niewymagające terapii hormonalnej; I
15. istniejąca lub obecna choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, toczeń rumieniowaty układowy, gruźlica, zespół Wegenera (choroba ziarniniakowa z zapaleniem naczyń), choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, niedoczynność przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, twardzina układowa (twardzina skóry itp.), zapalenie tarczycy Hashimoto, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, neuropatia autoimmunologiczna (zespół Guillain-Barre). Wykluczone są: cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy stabilizowana hormonalną terapią zastępczą (w tym niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologiczną chorobą tarczycy), łuszczyca lub bielactwo nabyte nie wymagające leczenia ogólnoustrojowego;
16. połączenie innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, niepodstawnego inwazyjnego raka pęcherza moczowego i raka prostaty/szyjki macicy/piersi in situ;
17. przerzuty do wątroby obejmujące ponad 50% całkowitej objętości wątroby;

18. niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi następujące

    1. Aktywne zakażenie HBV lub HCV; (Uwaga: w przypadku osób, które podczas badania przesiewowego mają dodatni wynik HBsAg i/lub przeciwciał HCV, wymagane jest badanie DNA HBV i/lub RNA HCV. Do włączenia kwalifikują się pacjenci, którzy mają ujemny wynik na obecność DNA HBV ≤500 IU/ml (lub ≤2000 kopii/ml) i/lub RNA HCV; U pacjentów HBsAg-dodatnich wymagane jest monitorowanie DNA HBV w trakcie leczenia);
    2. Znana historia zakażenia wirusem HIV lub AIDS;
    3. Aktywna kiła;
    4. Aktywna gruźlica;
    5. Aktywne lub niekontrolowane poważne zakażenie (zakażenie ≥ stopnia 2. CTCAE);
    6. Niekontrolowane lekami nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg;), objawowa niewydolność serca (NYHA II-IV), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy lub obecność wydłużony odstęp QTc lub ryzyko wystąpienia torsades de pointes (wyjściowy odstęp QTc > 470 ms (kobiety)/450 ms (mężczyźni) < korekcja metodą Fridericia>, hipokaliemia, zespół długiego QT, migotanie przedsionków z częstością akcji serca > 100 uderzeń na minutę w spoczynku lub ciężka wada zastawkowa serca , historia istotnych z medycznego punktu widzenia arytmii);
19. nieustępująca toksyczność po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia CTCAE ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0), z wyjątkiem łysienia (dozwolony dowolny stopień) i neuropatii obwodowej (wymagany powrót do stopnia ≤ 2);
20. historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu;
21. wcześniejsza reakcja alergiczna, reakcja nadwrażliwości, nietolerancja na badane leki lub podobne leki; wcześniejsza znacząca alergia na leki, żywność lub inne substancje (np. ciężka reakcja alergiczna, hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym, małopłytkowość o podłożu immunologicznym lub niedokrwistość)
22. kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią;
23. inne stany, które w opinii badacza mogłyby mieć wpływ na bezpieczeństwo lub przestrzeganie leczenia badanym lekiem, w tym alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia współistniejącego, obecność poważnych badań laboratoryjnych nieprawidłowości, umiarkowane do dużych ilości plazmaferezy, takie jak płyn opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i inne współistniejące czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta;