A szekvenciális AG és mFOLFOX serplulimab injekcióval és bevacizumab injekcióval kombinálva kezeletlen, előrehaladott hasnyálmirigyrákban

Bevételi kritériumok:

1. Önként vállalja, hogy részt vesz a vizsgálatban, és aláírja a tájékozott hozzájárulását;
2. ≥18 éves és ≤75 éves életkor a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján, nemtől függetlenül;
3. Patológiás szövettani vagy citológiailag igazolt hasnyálmirigy-duktális adenokarcinóma;
4. Nem reszekálható lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigyrák előzetes szisztémás terápiája;
5. Mérhető elváltozások a kiinduláskor a RECIST 1.1 kritériumok szerint; ha az alanynak csak 1 mérhető elváltozása van a kiinduláskor, akkor a lézió területe nem részesülhet a múltban sugárkezelésben, vagy bizonyítéknak kell lennie a lézió jelentős progressziójára a sugárterápiás kezelés befejezése után;
6. az ECOG fizikai állapot pontszáma 0 vagy 1 volt, és a várható túlélés ≥12 hét;
7. Nincsenek súlyos szervi betegségek a szívben, a tüdőben, az agyban és más szervekben;

8. Megfelelő szervműködés

   1. Csontvelő funkció: (nincs transzfúzió a szűrést megelőző 14 napon belül, nincs granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF], nem alkalmaznak gyógyszeres korrekciót): i. Hemoglobin ≥90g/L; ii. Leukociták ≥ 4,0 x 109/L, neutrofilek ≥ 1,5 x 109/L; iii. Thrombocyta ≥80×109/L;
   2. Alvadási funkció: PT vagy APTT ≤ 1,5 x ULN olyan személyeknél, akik nem kapnak antikoaguláns kezelést; ha az alanyok véralvadásgátló kezelést kapnak, mindaddig, amíg a PT az antikoaguláns gyógyszerkészítmény tartományán belül van;
   3. májfunkció: (nincs albumin infúzió a szűrést megelőző 14 napon belül): A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának (epeelzáródás esetén, ami lehetővé teszi olyan személyek felvételét epeelvezetésen vagy stentelés alatt, akiknél az összbilirubin értéke ≤ 2,5 x ULN ). Májáttét nélküli alanyoknál aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN; Májmetasztázisban szenvedő betegeknél ALT és AST≤5 × ULN, de nem emelkedett bilirubin;
   4. Vesefunkció: szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN, kreatinin-clearance (CCr) ≥50 ml/perc, vizeletfehérje <2+ (ha a vizeletfehérje ≥2+, 24 órás (h) vizeletfehérje mennyiségi meghatározás végezhető, és 24 óra vizeletfehérje mennyiségi meghatározása <1,0 g besorolható)
   5. Szívműködés: New York College of Cardiology (NYHA) besorolása < 3; A bal kamra ejekciós frakciója ≥50%;
9. A fogamzóképes korú férfi vagy nőbetegek önkéntesen hatékony fogamzásgátlási módszert fognak alkalmazni, például kettős korlátos fogamzásgátló módszert, óvszert, orális vagy injekciós fogamzásgátlót és méhen belüli eszközt (IUD) a vizsgálat időtartama alatt és legfeljebb 6 hónappal az utolsó vizsgálati adag után. Minden nőbeteg fogamzóképes korúnak minősül, kivéve, ha a női beteg természetes menopauzás, mesterségesen menopauzás vagy sterilizált;
10. Az alany azon képessége és hajlandósága, hogy megfeleljen a viziteknek, kezelési terveknek, laboratóriumi vizsgálatoknak és egyéb, a vizsgálattal kapcsolatos folyamatoknak a vizsgálati protokollban meghatározottak szerint.

Kizárási kritériumok:

1. a képalkotás során egyértelmű agyi áttétekkel vagy agyhártya-áttétekkel rendelkező alanyok;
2. kezeletlen gerinckompressziós törések, amelyeket nem kezeltek műtéttel és/vagy sugárterápiával; kezelt gerinckompressziós törések esetén a betegség stabilizálása szükséges legalább 2 hétig a felvétel előtt;
3. a gyomor-bélrendszeri vagy hasi vérzés magas kockázata a vizsgáló értékelése szerint;
4. ellenőrizetlen rákos fájdalom; kábító fájdalomcsillapítók nem stabil dózisban a beiratkozáskor;
5. korábbi vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGFR) gátlókkal végzett kezelés vagy korábbi immunkontroll-gátlókkal végzett kezelés;
6. daganatellenes kezelés kemoterápiával, kis molekulájú inhibitorokkal, immunterápiával (pl. interleukin, interferon vagy timozin) a vizsgálatba való felvételt megelőző 28 napon belül, valamint daganatellenes javallattal rendelkező gyógynövényes gyógyszer az adagolást megelőző 14 napon belül;
7. jelentősebb sebészeti eljárások [például transzabdominális, transzthoracalis és más jelentős műtétek; kivéve a diagnosztikai szúrást, például ultrahangos endoszkópiával vezérelt hasnyálmirigy finomtűs aspirációs biopsziát (EUS-FNB), perkután májperforációs biopsziát, perifériás vénás katéterezést és epestent beültetést] vagy invazív kezeléseket vagy műtéteket a nem teljes gyógyulással, helyi sebészeti beavatkozással -tumorkezelés, mint például a májartéria intervenciós embolizációja, májmetasztázis krioabláció, rádiófrekvenciás abláció és egyéb helyi daganatellenes kezelések. rádiófrekvenciás abláció és egyéb helyi daganatellenes terápia;
8. radikális sugárkezelésben részesült a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül; palliatív sugárterápia 2 héttel az adagolás előtt megengedett, és a sugárterápia dózisa megfelel a palliatív ellátás helyi standardjainak;
9. szükséges szisztémás kortikoszteroid (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű más kortikoszteroid ≥7 egymást követő napon keresztül) vagy immunszuppresszív terápia a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül; az inhalációs vagy lokálisan alkalmazott hormonok, illetve a mellékvese-elégtelenség miatti fiziológiás hormonpótló dózisok kivételével; a rövid távú (≤7 nap) kortikoszteroidok megelőzése (pl. kontrasztallergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. allergéneknek való kitettség okozta késleltetett túlérzékenységi reakciók) kezelésére megengedettek;
10. olyan alanyok, akiknél nem korrigálható az albuminszint csökkenése (szérumalbumin <3,0 g/dl) 14 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt; és
11. 10%-os vagy nagyobb súlycsökkenés az ICF aláírásának időpontjában mért fogyáshoz képest a vizsgálatba való felvételt megelőző 72 órán belül; és
12. a vizsgálatba való belépés előtt 72 órán belül az alany ECOG fizikai állapotának pontszáma ≥1 ponttal nő az ICF pontszámhoz képest; 13. a vizsgálatba való belépés előtt 28 órán belül az alany ECOG fizikai állapotának pontszáma ≥1 ponttal nő az ICF pontszámhoz képest; és
13. élő vakcinát kapott (beleértve az élő attenuált vakcinát is) a vizsgálatba való felvételét megelőző 28 napon belül;
14. korábbi vagy jelenlegi intersticiális tüdőgyulladás/pneumatózis, kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy inaktív, és nem igényel hormonterápiát; és
15. meglévő vagy jelenlegi autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a Crohn-betegséget, fekélyes vastagbélgyulladást, szisztémás lupusz eritematózust, tuberkulózist, Wegener-szindrómát (granulomatosus polyangiitissel járó betegség), Graves-kórt, rheumatoid arthritist, hypopituitarizmust, uveitist, autoimmun hepatitist, szisztémás szklerózist (Scleroderma stb.), Hashimoto thyreoiditis, autoimmun vasculitis, autoimmun neuropathia (Guillain-Barre szindróma). A következő állapotok kizártak: I-es típusú diabetes mellitus, hormonpótló terápiával stabilizált hypothyreosis (beleértve az autoimmun pajzsmirigybetegség okozta hypothyreosis), pikkelysömör vagy vitiligo, amely nem igényel szisztémás terápiát;
16. egyéb rosszindulatú daganatok kombinációja az elmúlt 5 évben, kivéve a gyógyított laphámsejtes bőrrákot, bazálissejtes karcinómát, nem bazális invazív hólyagrákot és in situ prosztata-/méhnyak-/emlőrákot;
17. májmetasztázisok, amelyek a teljes májtérfogat több mint 50%-át teszik ki;

18. kontrollálatlan társbetegségek, beleértve, de nem kizárólagosan az alábbiakat

    1. Aktív HBV vagy HCV fertőzés; (Megjegyzés: HBV DNS és/vagy HCV RNS vizsgálatra van szükség azoknál az alanyoknál, akik HBsAg pozitív és/vagy HCV antitest pozitív a szűréskor. Azok az alanyok, akik negatívak a HBV DNS-re ≤500 NE/ml (vagy ≤2000 kópia/ml) és/vagy a HCV RNS-re, jogosultak a felvételre; A HBsAg-pozitív alanyoknak a kezelés során ellenőrizniük kell HBV DNS-üket);
    2. HIV-fertőzés vagy AIDS ismert kórtörténete;
    3. aktív szifilisz;
    4. Aktív tuberkulózis;
    5. Aktív vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés (≥ CTCAE 2. fokozatú fertőzés);
    6. Gyógyszerekkel nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm;), a tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA II-IV), instabil angina pectoris vagy szívinfarktus 6 hónapon belül, vagy megnyúlt QTc vagy torsades de pointes kockázata (a kiindulási QTc>470 msec (nők)/450 msec (férfiak) < Fridericia-módszeres korrekció>, hypokalaemia, hosszú QT-szindróma, pitvarfibrilláció 100 bpm-nél nagyobb nyugalmi szívveréssel vagy súlyos szívbillentyű-betegség , orvosilag jelentős aritmiák a kórelőzményében);
19. CTCAE ≤ 1. fokozatú (NCI-CTCAE v5.0) korábbi daganatellenes terápiából származó, nem helyreállított toxicitás, kivéve a kopaszságot (bármilyen fokozat megengedett) és a perifériás neuropátiát (2. fokozatig ≤ felépülés szükséges);
20. korábbi allogén csontvelő- vagy szervátültetés a kórtörténetben;
21. az anamnézisben szereplő allergiás reakció, túlérzékenységi reakció, vizsgálati gyógyszerekkel vagy hasonló gyógyszerekkel szembeni intolerancia; korábbi jelentős allergia gyógyszerekkel, élelmiszerekkel vagy egyéb anyagokkal szemben (pl. súlyos allergiás reakció, immunmediált hepatotoxicitás, immunmediált thrombocytopenia vagy vérszegénység)
22. terhes és/vagy szoptató nők;
23. egyéb olyan állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolnák a vizsgálati gyógyszeres kezelés biztonságosságát vagy betartását, ideértve az alkoholizmust, a kábítószerrel való visszaélést, egyéb súlyos betegségeket (beleértve a pszichiátriai betegségeket is), amelyek kísérő kezelést igényelnek, súlyos laboratóriumi vizsgálat megléte rendellenességek, mérsékelt vagy nagy mennyiségű plazmaferézis, mint pl. pleurális folyadék, szívburok folyadékgyülem, ascites és egyéb egyidejű családi vagy társadalmi tényezők, amelyek befolyásolhatják a beteg biztonságát;