AG sequenziale e mFOLFOX combinati con l'iniezione di serplulimab e l'iniezione di Bevacizumab nel cancro del pancreas avanzato non trattato

Criterio di inclusione:

1. Accettare volontariamente di partecipare allo studio e firmare il consenso informato;
2. ≥18 anni e ≤75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato, indipendentemente dal sesso;
3. Adenocarcinoma duttale pancreatico confermato da istologia patologica o citologia;
4. Nessuna precedente terapia sistemica per cancro pancreatico localmente avanzato o metastatico non resecabile;
5. Lesioni misurabili al basale secondo i criteri RECIST 1.1; se il soggetto presenta solo 1 lesione misurabile al basale, l'area della lesione non deve aver ricevuto radioterapia in passato o deve esserci evidenza di progressione significativa della lesione dopo il completamento del trattamento radioterapico;
6. il punteggio ECOG sullo stato fisico era 0 o 1 e la sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
7. Nessuna malattia organica grave del cuore, dei polmoni, del cervello e di altri organi;

8. Funzione organica adeguata

   1. Funzione del midollo osseo: (nessuna trasfusione nei 14 giorni precedenti lo screening, nessun uso del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], nessun uso di farmaci correttivi): i. Emoglobina ≥90 g/l; ii. Leucociti ≥ 4,0 x 109/L, neutrofili ≥ 1,5×109/L; iii. Piastrine ≥80×109/L;
   2. Funzione di coagulazione: PT o APTT ≤ 1,5 x ULN in soggetti che non ricevono terapia anticoagulante; se i soggetti stanno ricevendo anticoagulanti, purché il PT rientri nell'intervallo della formulazione del farmaco anticoagulante;
   3. funzionalità epatica: (nessuna infusione di albumina nei 14 giorni precedenti lo screening): bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (con ostruzione biliare, consentendo l'arruolamento di soggetti sottoposti a drenaggio biliare o nel mezzo di terapia con stent che hanno una bilirubina totale ≤ 2,5 x ULN ). Nei soggetti senza metastasi epatiche, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN; Nei soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5×ULN, ma senza bilirubina elevata;
   4. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN, clearance della creatinina (CCr) ≥50 ml/min, proteine ​​urinarie <2+ (se proteine ​​urinarie ≥2+, è possibile effettuare la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore (h) e 24 ore è possibile registrare la quantificazione delle proteine ​​urinarie <1,0 g)
   5. Funzione cardiaca: valutazione del New York College of Cardiology (NYHA) < 3; Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;
9. I pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile utilizzeranno volontariamente un metodo contraccettivo efficace, come un metodo contraccettivo a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili e un dispositivo intrauterino (IUD), per la durata dello studio e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose in studio. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate potenzialmente fertili a meno che la paziente non sia in menopausa naturale, in menopausa artificiale o sterilizzata;
10. Capacità e volontà del soggetto di rispettare visite, piani di trattamento, test di laboratorio e altri processi correlati allo studio come specificato nel protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

1. soggetti con metastasi cerebrali evidenti all'imaging o con metastasi meningee;
2. fratture da compressione spinale non trattate non trattate mediante intervento chirurgico e/o radioterapia; le fratture da compressione spinale trattate richiedono la stabilizzazione della malattia per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento;
3. alto rischio di sanguinamento gastrointestinale o addominale valutato dallo sperimentatore;
4. dolore oncologico incontrollato; analgesici narcotici non a una dose stabile al momento dell'arruolamento;
5. precedente trattamento con inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) o precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario;
6. trattamento antitumorale con chemioterapia, inibitori di piccole molecole, immunoterapia (ad es. interleuchina, interferone o timosina) entro 28 giorni prima dell'arruolamento in questo studio e fitoterapia con indicazioni antitumorali entro 14 giorni prima della somministrazione;
7. interventi chirurgici maggiori [come interventi chirurgici transaddominali, transtoracici e altri interventi maggiori; escludendo la puntura diagnostica come la biopsia pancreatica con ago sottile guidata da endoscopia ultrasonica (EUS-FNB), la biopsia della perforazione epatica percutanea, il cateterismo venoso periferico e l'impianto di stent biliare] o trattamenti invasivi o operazioni con guarigione incompleta dell'incisione chirurgica, anti -trattamento del tumore come embolizzazione interventistica dell'arteria epatica, crioablazione di metastasi epatiche, ablazione con radiofrequenza e altri trattamenti antitumorali locali. ablazione con radiofrequenza e altre terapie antitumorali locali;
8. hanno ricevuto radioterapia radicale entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio; è consentita la radioterapia palliativa 2 settimane prima della somministrazione e la dose di radioterapia soddisfa gli standard di cura locali per le cure palliative;
9. necessità di corticosteroidi sistemici (>10 mg/die di prednisone o equivalente di altri corticosteroidi per ≥7 giorni consecutivi) o terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'arruolamento in questo studio; ad eccezione degli ormoni inalati o applicati localmente o delle dosi sostitutive fisiologiche della terapia ormonale dovute a insufficienza surrenalica; i corticosteroidi a breve termine (≤7 giorni) sono consentiti per la profilassi (ad esempio, allergia al contrasto) o il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, reazioni di ipersensibilità ritardate causate dall'esposizione ad allergeni);
10. soggetti con calo non correggibile dell'albumina (albumina sierica <3,0 g/dL) 14 giorni prima dell'arruolamento in questo studio; E
11. una perdita di peso pari o superiore al 10% rispetto alla perdita di peso al momento della firma dell'ICF entro 72 ore prima dell'arruolamento in questo studio; E
12. entro 72 ore prima dell'ingresso nello studio, il punteggio dello stato fisico ECOG del soggetto aumenta di ≥ 1 punto rispetto al punteggio ICF; 13. entro 28 ore prima dell'ingresso nello studio, il punteggio dello stato fisico ECOG del soggetto aumenta di ≥ 1 punto rispetto al punteggio ICF; E
13. ha ricevuto un vaccino vivo (compreso il vaccino vivo attenuato) entro 28 giorni prima dell'arruolamento in questo studio;
14. polmonite/pneumatosi interstiziale precedente o attuale, a meno che lo sperimentatore non lo ritenga inattivo e non richieda terapia ormonale; E
15. malattie autoimmuni preesistenti o attuali, incluse ma non limitate a morbo di Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, tubercolosi, sindrome di Wegener (malattia granulomatosa con poliangite), morbo di Graves, artrite reumatoide, ipopituitarismo, uveite, epatite autoimmune, sclerosi sistemica (Sclerodermia, ecc.), tiroidite di Hashimoto, vasculite autoimmune, neuropatia autoimmune (sindrome di Guillain-Barré). Sono escluse le seguenti condizioni: diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo stabilizzato dalla terapia ormonale sostitutiva (compreso l'ipotiroidismo causato da malattia autoimmune della tiroide), psoriasi o vitiligine che non richiede terapia sistemica;
16. una combinazione di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro cutaneo squamoso guarito, del carcinoma basocellulare, del cancro della vescica invasivo non basale e del cancro della prostata/cervicale/seno in situ;
17. metastasi epatiche che comprendono più del 50% del volume totale del fegato;

18. comorbilità incontrollate, incluse ma non limitate a quanto segue

    1. Infezione attiva da HBV o HCV; (Nota: il test dell'HBV DNA e/o dell'HCV RNA è richiesto per i soggetti che risultano HBsAg positivi e/o positivi agli anticorpi HCV allo screening. I soggetti negativi per HBV DNA ≤500 UI/mL (o ≤2000 copie/mL) e/o HCV RNA sono idonei per l'arruolamento; I soggetti HBsAg positivi devono sottoporsi al monitoraggio dell'HBV DNA durante il corso del trattamento);
    2. Storia nota di infezione da HIV o AIDS;
    3. Sifilide attiva;
    4. Tubercolosi attiva;
    5. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado 2 CTCAE);
    6. Ipertensione non controllata da farmaci (definita come pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg;), insufficienza cardiaca sintomatica (NYHA II-IV), angina pectoris instabile o infarto miocardico entro 6 mesi, o presenza di un QTc prolungato o rischio di torsioni di punta (QTc basale>470 msec (donne)/450 msec (uomini) <correzione con metodo Fridericia>, ipokaliemia, sindrome del QT lungo, fibrillazione atriale con frequenza cardiaca >100 bpm a riposo o grave malattia valvolare cardiaca , storia di aritmie significative dal punto di vista medico);
19. tossicità non recuperata da una precedente terapia antitumorale al grado CTCAE ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0), ad eccezione della calvizie (qualsiasi grado consentito) e della neuropatia periferica (recupero al grado ≤ 2 richiesto);
20. storia di precedente trapianto allogenico di midollo osseo o di organo;
21. storia precedente di reazione allergica, reazione di ipersensibilità, intolleranza a farmaci sperimentali o farmaci simili; precedente allergia significativa a farmaci, alimenti o altre sostanze (ad esempio, grave reazione allergica, epatotossicità immunomediata, trombocitopenia immunomediata o anemia)
22. donne in gravidanza e/o in allattamento;
23. altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influenzare la sicurezza o l'aderenza al trattamento con il farmaco in studio, incluso alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (comprese malattie psichiatriche) che richiedono un trattamento in comorbilità, la presenza di seri test di laboratorio anomalie, quantità di plasmaferesi da moderate a elevate come liquido pleurico, versamento pericardico, ascite e altri fattori familiari o sociali concomitanti, che potrebbero influire sulla sicurezza del paziente;