Fáze 2 klinické studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti navepegritidu v kombinaci s lonapegsomatropinem u dětí s achondroplázií (COACH)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný, podepsaný informovaný souhlas a/nebo souhlas (pokud je to relevantní) rodičem (rodiči) nebo zákonným zástupcem (zástupci) účastníka a podle požadavků IRB/HREC/IEC.
2. Muž nebo žena ve věku od 2 do 11 let (včetně) v době návštěvy 1.
3. Klinická diagnóza ACH s genetickým potvrzením heterozygotního genotypu přítomného při návštěvě 1. Dokumentace historických výsledků testů je přijatelná pro potvrzení diagnózy.
4. Schopný stát bez pomoci.
5. Rodiče/pečovatelé/zákonní zástupci ochotní a schopni podávat týdenní SC injekce IMP a dodržovat všechny požadavky protokolu.
6. Nejméně 6 měsíců historie růstu a onemocnění z TCC-NHS-01 nebo TCC-201 nebo srovnatelná historie růstu a onemocnění dostupná z lékařských záznamů.
7. Žádná intrakraniální patologie potvrzená MRI mozku (historická MRI získaná během 2 let před screeningem je přípustná).

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jakékoli intervenční klinické studii během tří měsíců před screeningem (kromě TCC-201 nebo ASND0039).
2. Uzavřená epifýza při screeningu.
3. Anamnéza nebo podezření na přecitlivělost na IMP nebo související produkty.
4. Nálezy fundoskopie při screeningu v souladu s intrakraniální hypertenzí, edémem papily nebo průkazem jakéhokoli jiného onemocnění sítnice, pro které je terapie růstovým hormonem kontraindikována.
5. Máte poruchu růstu nebo zdravotní stav jiný než ACH, který vede ke krátkému vzrůstu nebo abnormálnímu růstu, jako je těžká ACH s vývojovým zpožděním a acanthosis nigricans (SADDAN), hypochondroplazie, GHD, Turnerův syndrom, pseudoachondroplazie, zánětlivé onemocnění střev, celiakie, hypotyreóza, hypertyreóza, prediabetes nebo diabetes mellitus.
6. Kdykoli před screeningem jste obdrželi jakoukoli dávku předepsaných a/nebo zkoumaných léků nebo zařízení určených k ovlivnění postavy, růstu nebo tělesné proporcionality.

7. Současná léčba jakýmkoliv činidlem, které by mohlo ovlivnit růst nebo interferovat se sekrecí nebo působením GH:

   1. Léčba inhalačními kortikosteroidy v dávce >400 µg/den inhalačního budesonidu nebo ekvivalentu po dobu více než 28 po sobě jdoucích dnů celkem v průběhu 12 měsíců před screeningem.
   2. Vyžadovat nebo se předpokládá, že bude vyžadovat chronickou (>4 týdny) nebo opakovanou léčbu (více než dvakrát ročně a >3 týdny/rok) systémovými kortikosteroidy během účasti ve studii.
   3. V současné době užíváte nebo jste užívali během 12 měsíců před screeningem jakékoli pohlavní steroidy (například estrogen), nesteroidní anabolika (například oxandrolon) nebo léčbu analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH).
   4. Léčba hyperaktivní poruchy s deficitem pozornosti (ADHD), jako je methylfenidát.
8. Známá anamnéza nebo přítomnost poranění nebo onemocnění růstových plotének, jiné než ACH, které ovlivňuje růstový potenciál dlouhých kostí.
9. Známá anamnéza jakéhokoli chirurgického zákroku souvisejícího s kostí ovlivňujícího růstový potenciál dlouhých kostí, jako je ortopedická rekonstrukční chirurgie pro prodloužení kosti (postupy pro úklony nohou, jako je 8-dlaha, nejsou vyloučeny).
10. Cervikomedulární dekompresní operace během 6 měsíců před screeningem nebo s předpokládanou potřebou opakování dekompresní operace během doby studie.
11. Je vyžadován důkaz při screeningu v souladu se závažnou kompresí cervikomedulárního spojení na základě klinických a/nebo radiologických nálezů, které naznačují okamžitý chirurgický zákrok.
12. Ventrikuloperitoneální zkrat a laminektomie s úplným zotavením do 6 měsíců před screeningem.
13. Salter-Harrisova zlomenina do 6 měsíců před screeningem (do 2 měsíců u zlomeniny prstů a zlomenin spony).
14. Klinicky významné muskuloskeletální onemocnění, jako jsou Salter-Harrisovy zlomeniny nebo klinický a/nebo rentgenový důkaz závažné patologie kyčle.
15. Plánovaná nebo očekávaná chirurgická intervence během účasti ve studii, která může významně ovlivnit parametry studie (záměna bezpečnostních událostí) nebo by mohla účastníkovi zabránit v provádění zkušebních postupů. Během studie jsou povoleny minimálně invazivní operace, jako je zavedení průchodek, adenoidektomie, tonzilektomie nebo umístění myringotomické trubice.
16. Těžká neléčená spánková apnoe nebo nově zahájená léčba spánkové apnoe (např. kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách [CPAP] v předchozích 2 měsících před screeningem).

17. Klinicky významný nález nebo arytmie podle zjištění zkoušejícího, která ukazuje na abnormální srdeční funkci nebo vedení, které zahrnuje, ale není výlučné:

    1. Opravená nebo neopravená koarktace.
    2. Vrozená srdeční choroba střední nebo větší složitosti včetně Fallotovy tetralogie, defektů atrioventrikulárního septa, truncus arteriosus, totálního anomálního plicního žilního návratu, dvojitého vývodu pravé komory nebo jednokomorové srdeční choroby.
18. QT korigovaný pomocí Fridericiovy korekce (QTcF) ≥ 450 ms při screeningu.
19. Známá anamnéza nebo přítomnost stavu, který ovlivňuje hemodynamickou stabilitu (jako je autonomní dysfunkce a ortostatická intolerance).

20. Známá historie nebo přítomnost při screeningu:

    1. Chronická anémie (chudokrevnost z nedostatku železa, která je vyřešena nebo je podle názoru zkoušejícího považována za adekvátně léčenou, je povolena).
    2. Chronická renální insuficience definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) podle revidované Bedside Schwartzovy rovnice menší než <60 ml/min/1,73 m2 po dobu >3 měsíců.
    3. Chronické nebo opakující se onemocnění, které může ovlivnit hydrataci nebo objemový stav, včetně stavů spojených se sníženým příjmem živin nebo zvýšenou ztrátou objemu.
21. Známá anamnéza nebo přítomnost maligního onemocnění.
22. Jaterní transaminázy (aspartátaminotransferáza (AST) nebo alanintransferáza (ALT)) vyšší než 3x horní hranice normy (ULN) při screeningu.

23. Hladina 25-hydroxy-vitamínu D (25OHD) v séru <30 nmol/L (<12 ng/ml) při screeningu.

    Účastníci s hladinami 25OHD mezi 30-50 nmol/L (12-20 ng/ml) mohou být zařazeni za předpokladu, že je zahájena léčba suplementací vitaminu D.

24. Jakákoli nemoc nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může způsobit, že je nepravděpodobné, že účastník plně dokončí studii, může zmást interpretaci výsledků studie nebo může představovat nepřiměřené riziko vyplývající z absolvování zkušební léčby. To může zahrnovat rodinné situace, komplikace nebo projevy nebo léky, které mohou ovlivnit bezpečnost nebo být považovány za matoucí.
25. Sexuálně aktivní muži a ženy, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat vysoce účinnou formu antikoncepce po celou dobu zkušebního období a po dobu 90 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
26. Účastnice, které jsou těhotné, kojící nebo kojící.