Et fase 2 klinisk forsøg for at evaluere effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet af Navepegritide i kombination med Lonapegsomatropin hos børn med Achondroplasi (COACH)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt, underskrevet informeret samtykke og/eller samtykke (hvis relevant) fra deltagerens forælder(e) eller juridiske repræsentant(er) og som krævet af IRB/HREC/IEC.
2. Mand eller kvinde mellem 2 og 11 år (inklusive) på tidspunktet for besøg 1.
3. Klinisk diagnose af ACH med genetisk bekræftelse af heterozygot genotype til stede ved besøg 1. Dokumentation af historiske testresultater er acceptabel som bevis for diagnosen.
4. Kan stå uden hjælp.
5. Forældre/plejere/værge, der er villige og i stand til at administrere ugentlige SC-injektioner af IMP og overholde alle protokolkrav.
6. Mindst 6 måneders vækst og sygdomshistorie fra TCC-NHS-01 eller TCC-201 eller sammenlignelig vækst- og sygdomshistorie tilgængelig fra lægejournaler.
7. Ingen intrakraniel patologi som bekræftet af hjerne-MR (historisk MR opnået inden for 2 år før screening tilladt).

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i ethvert interventionelt klinisk forsøg inden for tre måneder før screening (undtagen TCC-201 eller ASND0039).
2. Lukket epifyse ved screening.
3. Anamnese med eller formodet overfølsomhed over for IMP eller relaterede produkter.
4. Fundoskopi ved screening i overensstemmelse med intrakraniel hypertension, papilleødem eller tegn på enhver anden retinal sygdom, for hvilken GH-behandling er kontraindiceret.
5. Har en vækstforstyrrelse eller anden medicinsk tilstand end ACH, der resulterer i kort statur eller unormal vækst, såsom svær ACH med udviklingsforsinkelse og acanthosis nigricans (SADDAN), hypokondroplasi, GHD, Turners syndrom, pseudoachondroplasi, inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, hypothyroidisme, hyperthyroidisme, præ-diabetes eller diabetes mellitus.
6. Har modtaget en hvilken som helst dosis af receptpligtig og/eller forsøgsmedicin eller udstyr beregnet til at påvirke statur, vækst eller kropsproportionalitet på et hvilket som helst tidspunkt før screening.

7. Modtagelse af samtidig behandling med ethvert middel, der kan påvirke vækst eller interferere med GH-udskillelse eller virkning:

   1. Inhaleret kortikosteroidbehandling med en dosis på >400 µg/dag af inhaleret budesonid eller tilsvarende i mere end 28 på hinanden følgende dage i alt i løbet af 12 måneder før screening.
   2. Kræver, eller forventes at kræve, kronisk (>4 uger) eller gentagen behandling (mere end to gange/år og >3 uger/år) med systemiske kortikosteroider under deltagelse i forsøget.
   3. Bruger i øjeblikket eller har brugt inden for 12 måneder før screening af enhver behandling af kønssteroider (f.eks. østrogen), ikke-steroide anabolske midler (f.eks. oxandrolon) eller gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) analoger.
   4. Behandling af opmærksomhedsunderskud hyperaktiv lidelse (ADHD) såsom methylphenidat.
8. Kendt historie eller tilstedeværelse af skade eller sygdom i vækstpladen(erne), bortset fra ACH, som påvirker vækstpotentialet for lange knogler.
9. Kendt historie om enhver knoglerelateret operation, der påvirker vækstpotentialet for lange knogler, såsom ortopædisk rekonstruktiv kirurgi til knogleforlængelse (procedurer til benbøjning, såsom 8-plader, er ikke udelukkende).
10. Cervicomedullær dekompressionsoperation inden for 6 måneder før screening eller med forventet behov for gentagen dekompressionsoperation i løbet af forsøget.
11. Der kræves bevis for screening i overensstemmelse med alvorlig cervicomedullær forbindelseskompression baseret på kliniske og/eller radiologiske fund, der indikerer øjeblikkelig kirurgisk indgreb.
12. Ventriculoperitoneal shunt og laminektomi med fuld restitution inden for 6 måneder før screening.
13. Salter-Harris fraktur inden for 6 måneder før screening (inden for 2 måneder for brud på cifre og spændebrud).
14. Klinisk signifikant muskuloskeletal sygdom, såsom Salter-Harris-frakturer eller kliniske og/eller radiografiske tegn på alvorlig hoftepatologi.
15. Planlagt eller forventet kirurgisk indgreb under forsøgsdeltagelse, som kan påvirke forsøgsparametrene væsentligt (forvirring af sikkerhedshændelser) eller ville forhindre deltageren i at udføre forsøgsprocedurer. Minimalt invasive operationer såsom indsættelse af tyller, adenoidektomi, tonsillektomi eller placering af myringotomirør er tilladt under forsøget.
16. Svær ubehandlet søvnapnø eller nyligt påbegyndt søvnapnøbehandling (f.eks. Continuous Positive Airway Pressure [CPAP] i de foregående 2 måneder før screening).

17. Klinisk signifikant fund eller arytmi som bestemt af investigator, der indikerer unormal hjertefunktion eller overledning, der inkluderer, men ikke er eksklusiv for:

    1. Repareret eller ikke-repareret koarktation.
    2. Medfødt hjertesygdom med moderat eller større kompleksitet, herunder tetralogi af Fallot, atrioventrikulære septumdefekter, truncus arteriosus, totalt anomal pulmonal venøs retur, dobbelt udløbs højre ventrikel eller enkelt ventrikel hjertesygdom.
18. QT korrigeret ved hjælp af Fridericias korrektion (QTcF) ≥ 450 msek ved screening.
19. Kendt historie eller tilstedeværelse af tilstand, der påvirker hæmodynamisk stabilitet (såsom autonom dysfunktion og ortostatisk intolerance).

20. Kendt historie eller tilstedeværelse ved screening af følgende:

    1. Kronisk anæmi (jernmangelanæmi, som er løst eller anses for at være tilstrækkeligt behandlet efter Investigators mening er tilladt).
    2. Kronisk nyreinsufficiens defineret som estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ifølge den reviderede Schwartz ligning mindre end <60 ml/min/1,73 m2 i >3 måneder.
    3. Kronisk eller tilbagevendende sygdom, der kan påvirke hydrering eller volumenstatus, herunder tilstande forbundet med nedsat ernæringsindtag eller øget volumentab.
21. Kendt historie eller tilstedeværelse af ondartet sygdom.
22. Levertransaminaser (aspartataminotransferase (AST) eller alanintransferase (ALT)) større end 3x øvre normalgrænse (ULN) ved screening.

23. Serum 25-hydroxy-vitamin D (25OHD) niveau på <30 nmol/L (<12 ng/ml) ved screening.

    Deltagere med 25OHD-niveauer mellem 30-50 nmol/L (12-20 ng/ml) kan tilmeldes, forudsat at behandling med D-vitamintilskud påbegyndes.

24. Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening kan gøre det usandsynligt, at deltageren vil fuldføre forsøget fuldt ud, kan forvirre fortolkningen af ​​forsøgsresultater eller kan udgøre en unødig risiko ved at modtage forsøgsbehandling. Dette kan omfatte familiesituationer, komplikationer eller manifestationer eller medicin, der kan påvirke sikkerheden eller anses for at være forvirrende.
25. Seksuelt aktive mandlige og kvindelige deltagere, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en højeffektiv præventionsform i hele forsøgsperioden og i 90 dage efter sidste dosis af forsøgsbehandling.
26. Kvindelige deltagere, der er gravide, ammer eller ammer.