Uno studio clinico di fase 2 per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di navepegritide in combinazione con lonapegsomatropina nei bambini affetti da acondroplasia (COACH)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e firmato e/o assenso (se applicabile) da parte dei genitori o dei rappresentanti legali del partecipante e come richiesto dall'IRB/HREC/IEC.
2. Maschio o femmina di età compresa tra 2 e 11 anni (inclusi) al momento della visita 1.
3. Diagnosi clinica di ACH con conferma genetica del genotipo eterozigote presente alla Visita 1. La documentazione dei risultati storici dei test è accettabile come prova della diagnosi.
4. In grado di stare in piedi senza assistenza.
5. Genitore/i/tutore/i/tutore/i legale/i disposto/i e in grado di somministrare iniezioni SC settimanali di IMP e rispettare tutti i requisiti del protocollo.
6. Almeno 6 mesi di storia di crescita e malattia da TCC-NHS-01 o TCC-201 o storia di crescita e malattia comparabile disponibile dalle cartelle cliniche.
7. Nessuna patologia intracranica confermata dalla risonanza magnetica cerebrale (RM storica ottenuta entro 2 anni prima dello screening consentito).

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a qualsiasi studio clinico interventistico entro tre mesi prima dello screening (eccetto TCC-201 o ASND0039).
2. Epifisi chiusa allo screening.
3. Storia o sospetta ipersensibilità all'IMP o ai prodotti correlati.
4. Risultati alla fundoscopia allo screening coerenti con ipertensione intracranica, papilledema o evidenza di qualsiasi altra malattia retinica per la quale la terapia con GH è controindicata.
5. Presenta un disturbo della crescita o una condizione medica diversa dall'ACH che provoca bassa statura o crescita anormale come ACH grave con ritardo dello sviluppo e acanthosis nigricans (SADDAN), ipocondroplasia, GHD, sindrome di Turner, pseudoacondroplasia, malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, ipotiroidismo, ipertiroidismo, pre-diabete o diabete mellito.
6. Avere ricevuto qualsiasi dose di farmaci o dispositivi su prescrizione e/o sperimentali destinati a influenzare la statura, la crescita o la proporzionalità corporea in qualsiasi momento prima dello screening.

7. Ricevere un trattamento concomitante con qualsiasi agente che potrebbe influenzare la crescita o interferire con la secrezione o l'azione del GH:

   1. Terapia con corticosteroidi per via inalatoria ad una dose >400 µg/giorno di budesonide per via inalatoria o equivalente per più di 28 giorni consecutivi in ​​totale nel corso dei 12 mesi precedenti lo screening.
   2. Richiedere, o prevedere di richiedere, un trattamento cronico (>4 settimane) o ripetuto (più di due volte/anno e >3 settimane/anno) con corticosteroidi sistemici durante la partecipazione allo studio.
   3. Attualmente utilizza o ha utilizzato nei 12 mesi precedenti allo screening qualsiasi steroide sessuale (ad esempio estrogeno), agenti anabolizzanti non steroidei (ad esempio oxandrolone) o trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).
   4. Trattamento per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) come il metilfenidato.
8. Anamnesi nota o presenza di lesioni o malattie delle piastre di crescita, diverse dall'ACH, che influiscono sul potenziale di crescita delle ossa lunghe.
9. Storia nota di qualsiasi intervento chirurgico relativo alle ossa che influisca sul potenziale di crescita delle ossa lunghe, come la chirurgia ricostruttiva ortopedica per l'allungamento osseo (le procedure per l'incurvamento delle gambe come la placca a 8 non sono esclusive).
10. Intervento chirurgico di decompressione cervicomidollare entro 6 mesi prima dello screening o con necessità anticipata di ripetere l'intervento di decompressione durante il periodo dello studio.
11. Evidenza allo screening coerente con una grave compressione della giunzione cervicomidollare basata su risultati clinici e/o radiologici che indicano la necessità di un intervento chirurgico immediato.
12. Shunt ventricoloperitoneale e laminectomia con recupero completo entro 6 mesi prima dello screening.
13. Frattura di Salter-Harris entro 6 mesi prima dello screening (entro 2 mesi per frattura delle dita e fratture della fibbia).
14. Malattia muscoloscheletrica clinicamente significativa, come fratture di Salter-Harris o evidenza clinica e/o radiografica di grave patologia dell'anca.
15. Intervento chirurgico pianificato o previsto durante la partecipazione allo studio che potrebbe influenzare in modo significativo i parametri dello studio (confusione degli eventi di sicurezza) o impedire al partecipante di eseguire le procedure dello studio. Durante lo studio sono consentiti interventi chirurgici minimamente invasivi come l'inserimento di anelli di tenuta, l'adenoidectomia, la tonsillectomia o il posizionamento di un tubo di miringotomia.
16. Apnea notturna grave non trattata o trattamento dell'apnea notturna appena iniziato (ad esempio, pressione positiva continua delle vie aeree [CPAP] nei 2 mesi precedenti lo screening).

17. Reperto clinicamente significativo o aritmia determinata dallo sperimentatore che indica una funzione cardiaca o una conduzione cardiaca anormale che include, ma non è esclusivo di:

    1. Coartazione riparata o non riparata.
    2. Cardiopatia congenita di moderata o maggiore complessità inclusa la tetralogia di Fallot, difetti del setto atrioventricolare, tronco arterioso, ritorno venoso polmonare anomalo totale, ventricolo destro a doppia uscita o cardiopatia a ventricolo singolo.
18. QT corretto utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec allo screening.
19. Anamnesi nota o presenza di condizioni che influiscono sulla stabilità emodinamica (come disfunzione autonomica e intolleranza ortostatica).

20. Anamnesi nota o presenza allo screening di quanto segue:

    1. Anemia cronica (è consentita l'anemia da carenza di ferro risolta o considerata adeguatamente trattata secondo il parere dello sperimentatore).
    2. Insufficienza renale cronica definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo l'equazione di Schwartz rivista al letto del paziente inferiore a <60 ml/min/1,73 m2 per >3 mesi.
    3. Malattia cronica o ricorrente che può influenzare l’idratazione o lo stato del volume, comprese le condizioni associate a un ridotto apporto nutrizionale o a una maggiore perdita di volume.
21. Anamnesi nota o presenza di malattia maligna.
22. Transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi (AST) o alanina transferasi (ALT)) superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening.

23. Livello sierico di 25-idrossi-vitamina D (25OHD) <30 nmol/L (<12 ng/mL) allo screening.

    I partecipanti con livelli di 25OHD compresi tra 30 e 50 nmol/L (12-20 ng/ml) possono essere arruolati a condizione che venga avviato il trattamento con integrazione di vitamina D.

24. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rendere improbabile il completamento completo dello studio da parte del partecipante, potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio o potrebbe presentare rischi eccessivi derivanti dal ricevimento del trattamento dello studio. Ciò potrebbe includere situazioni familiari, complicazioni o manifestazioni o farmaci che potrebbero influire sulla sicurezza o essere considerati confondenti.
25. Partecipanti maschi e femmine sessualmente attivi che non vogliono o non sono in grado di utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace per l'intero periodo di prova e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
26. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o in allattamento.