Eine klinische Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Navepegritid in Kombination mit Lonapegsomatropin bei Kindern mit Achondroplasie (COACH)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche, unterzeichnete Einverständniserklärung und/oder Zustimmung (falls zutreffend) der Eltern oder gesetzlichen Vertreter des Teilnehmers und gemäß den Anforderungen des IRB/HREC/IEC.
2. Männer oder Frauen im Alter zwischen 2 und 11 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des ersten Besuchs.
3. Klinische Diagnose von ACH mit genetischer Bestätigung des bei Besuch 1 vorhandenen heterozygoten Genotyps. Die Dokumentation historischer Testergebnisse ist zum Nachweis der Diagnose zulässig.
4. Kann ohne Hilfe stehen.
5. Eltern/Betreuer/Erziehungsberechtigte sind bereit und in der Lage, wöchentliche SC-Injektionen von IMP zu verabreichen und alle Protokollanforderungen einzuhalten.
6. Mindestens 6 Monate Wachstums- und Krankheitsgeschichte ab TCC-NHS-01 oder TCC-201 oder eine vergleichbare Wachstums- und Krankheitsgeschichte, die aus den Krankenakten hervorgeht.
7. Keine intrakranielle Pathologie, wie durch Gehirn-MRT bestätigt (historische MRT, die innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening durchgeführt wurde, ist zulässig).

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie innerhalb von drei Monaten vor dem Screening (außer TCC-201 oder ASND0039).
2. Geschlossene Epiphyse beim Screening.
3. Vorgeschichte oder Verdacht auf Überempfindlichkeit gegen das IMP oder verwandte Produkte.
4. Befunde der Fundoskopie beim Screening im Einklang mit intrakranieller Hypertonie, Papillenödem oder Hinweisen auf eine andere Netzhauterkrankung, für die eine GH-Therapie kontraindiziert ist.
5. Sie haben eine Wachstumsstörung oder einen anderen medizinischen Zustand als ACH, der zu Kleinwuchs oder abnormalem Wachstum führt, wie z. B. schweres ACH mit Entwicklungsverzögerung und Acanthosis nigricans (SADDAN), Hypochondroplasie, GHD, Turner-Syndrom, Pseudoachondroplasie, entzündliche Darmerkrankung, Zöliakie, Hypothyreose, Hyperthyreose, Prädiabetes oder Diabetes mellitus.
6. Zu irgendeinem Zeitpunkt vor dem Screening eine Dosis verschreibungspflichtiger und/oder in der Erprobung befindlicher Medikamente oder Geräte erhalten haben, die die Statur, das Wachstum oder die Körperproportionalität beeinflussen sollen.

7. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Wirkstoff, der das Wachstum beeinflussen oder die GH-Sekretion oder -Wirkung beeinträchtigen könnte:

   1. Inhalative Kortikosteroidtherapie mit einer Dosis von >400 µg/Tag inhaliertem Budesonid oder einem Äquivalent an insgesamt mehr als 28 aufeinanderfolgenden Tagen im Verlauf von 12 Monaten vor dem Screening.
   2. Während der Teilnahme an der Studie ist eine chronische (>4 Wochen) oder wiederholte (mehr als zweimal/Jahr und >3 Wochen/Jahr) Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erforderlich oder wird voraussichtlich erforderlich sein.
   3. Derzeit eine Behandlung mit Sexualsteroiden (z. B. Östrogen), nichtsteroidalen anabolen Mitteln (z. B. Oxandrolon) oder Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga (GnRH) anwenden oder innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening angewendet haben.
   4. Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) wie Methylphenidat.
8. Bekannte Vorgeschichte oder das Vorliegen einer Verletzung oder Erkrankung der Wachstumsfuge(n) außer ACH, die das Wachstumspotenzial der Röhrenknochen beeinträchtigt.
9. Bekannte Vorgeschichte einer knochenbezogenen Operation, die das Wachstumspotenzial langer Knochen beeinträchtigt, wie z. B. orthopädische rekonstruktive Chirurgie zur Knochenverlängerung (Eingriffe zur Beinbeugung wie 8-Platten-Operationen sind kein Ausschluss).
10. Zervikomedulläre Dekompressionsoperation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder mit voraussichtlicher Notwendigkeit einer wiederholten Dekompressionsoperation während des Versuchszeitraums.
11. Hinweise beim Screening, die auf eine schwere Kompression des zervikomedullären Übergangs hindeuten, basierend auf klinischen und/oder radiologischen Befunden, die darauf hindeuten, dass ein sofortiger chirurgischer Eingriff erforderlich ist.
12. Ventrikuloperitonealer Shunt und Laminektomie mit vollständiger Genesung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
13. Salter-Harris-Fraktur innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (innerhalb von 2 Monaten bei Fingerfrakturen und Schnallenfrakturen).
14. Klinisch signifikante Erkrankungen des Bewegungsapparates, wie z. B. Salter-Harris-Frakturen oder klinische und/oder radiologische Hinweise auf eine schwere Hüftpathologie.
15. Geplanter oder erwarteter chirurgischer Eingriff während der Studienteilnahme, der die Studienparameter erheblich beeinflussen kann (Verwechslung von Sicherheitsereignissen) oder den Teilnehmer an der Durchführung von Studienverfahren hindern würde. Während der Studie sind minimalinvasive Eingriffe wie das Einsetzen von Ösen, die Adenoidektomie, die Tonsillektomie oder die Platzierung einer Myringotomiekanüle zulässig.
16. Schwere unbehandelte Schlafapnoe oder neu eingeleitete Schlafapnoe-Behandlung (z. B. kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (CPAP) in den letzten 2 Monaten vor dem Screening).

17. Klinisch signifikanter Befund oder Arrhythmie, wie vom Prüfer festgestellt, der auf eine abnormale Herzfunktion oder Erregungsleitung hinweist, einschließlich, aber nicht ausschließlich:

    1. Reparierte oder nicht reparierte Aortenstenose.
    2. Angeborene Herzfehler mittlerer oder höherer Komplexität, einschließlich Fallot-Tetralogie, atrioventrikuläre Septumdefekte, Truncus arteriosus, totaler anomaler pulmonalvenöser Rückfluss, doppelter Auslass des rechten Ventrikels oder Herzkrankheit eines einzelnen Ventrikels.
18. QT korrigiert mit Fridericia-Korrektur (QTcF) ≥ 450 ms beim Screening.
19. Bekannte Vorgeschichte oder Vorliegen einer Erkrankung, die sich auf die hämodynamische Stabilität auswirkt (z. B. autonome Dysfunktion und orthostatische Intoleranz).

20. Bekannte Vorgeschichte oder Anwesenheit beim Screening von Folgendem:

    1. Chronische Anämie (Eisenmangelanämie, die behoben ist oder nach Ansicht des Prüfarztes als ausreichend behandelt gilt, ist zulässig).
    2. Chronische Niereninsuffizienz, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) gemäß der überarbeiteten Schwartz-Gleichung am Krankenbett von weniger als <60 ml/min/1,73 m2 für >3 Monate.
    3. Chronische oder wiederkehrende Erkrankungen, die den Flüssigkeitshaushalt oder den Volumenstatus beeinträchtigen können, einschließlich Erkrankungen, die mit einer verringerten Nahrungsaufnahme oder einem erhöhten Volumenverlust einhergehen.
21. Bekannte Vorgeschichte oder Vorliegen einer bösartigen Erkrankung.
22. Lebertransaminasen (Aspartataminotransferase (AST) oder Alanintransferase (ALT)) größer als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening.

23. Serumspiegel von 25-Hydroxy-Vitamin D (25OHD) von <30 nmol/L (<12 ng/ml) beim Screening.

    Teilnehmer mit 25OHD-Werten zwischen 30 und 50 nmol/L (12 und 20 ng/ml) können aufgenommen werden, sofern eine Behandlung mit Vitamin-D-Supplementierung eingeleitet wird.

24. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen kann, dass der Teilnehmer die Studie wahrscheinlich nicht vollständig abschließen kann, die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen kann oder ein unangemessenes Risiko aus der Behandlung der Studie darstellen kann. Dazu können familiäre Situationen, Komplikationen oder Manifestationen oder Medikamente gehören, die die Sicherheit beeinträchtigen oder als verwirrend angesehen werden könnten.
25. Sexuell aktive männliche und weibliche Teilnehmer, die während des gesamten Studienzeitraums und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden wollen oder können.
26. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind, stillen oder stillen.