Un ensayo clínico de fase 2 para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la navepegritida en combinación con lonapegsomatropina en niños con acondroplasia (COACH)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado y/o asentimiento (si corresponde) escrito y firmado por los padres o representantes legales del participante, y según lo requiera el IRB/HREC/IEC.
2. Hombre o mujer entre 2 y 11 años de edad (inclusive) al momento de la Visita 1.
3. Diagnóstico clínico de ACH con confirmación genética del genotipo heterocigoto presente en la Visita 1. Se acepta la documentación de los resultados históricos de las pruebas como prueba del diagnóstico.
4. Capaz de pararse sin ayuda.
5. Padres/cuidadores/tutores legales dispuestos y capaces de administrar inyecciones SC semanales de IMP y cumplir con todos los requisitos del protocolo.
6. Al menos 6 meses de historial de crecimiento y enfermedad de TCC-NHS-01 o TCC-201 o historial de crecimiento y enfermedad comparable disponible en registros médicos.
7. Sin patología intracraneal confirmada por resonancia magnética cerebral (se permite una resonancia magnética histórica obtenida dentro de los 2 años anteriores a la detección).

Criterio de exclusión:

1. Participación en cualquier ensayo clínico intervencionista dentro de los tres meses anteriores a la selección (excepto TCC-201 o ASND0039).
2. Epífisis cerrada en el momento del cribado.
3. Historial o sospecha de hipersensibilidad al IMP o productos relacionados.
4. Hallazgos en el fondo de ojo en el examen de detección compatibles con hipertensión intracraneal, papiledema o evidencia de cualquier otra enfermedad de la retina para la cual la terapia con GH esté contraindicada.
5. Tiene un trastorno del crecimiento o una afección médica distinta de la ACH que produce baja estatura o crecimiento anormal, como ACH grave con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), hipocondroplasia, GHD, síndrome de Turner, pseudoacondroplasia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, hipotiroidismo, hipertiroidismo, prediabetes o diabetes mellitus.
6. Haber recibido cualquier dosis de medicamento o dispositivo recetado y/o en investigación destinado a afectar la estatura, el crecimiento o la proporcionalidad corporal en cualquier momento antes de la evaluación.

7. Recibir tratamiento simultáneo con cualquier agente que pueda influir en el crecimiento o interferir con la secreción o acción de la GH:

   1. Terapia con corticosteroides inhalados en una dosis de >400 µg/día de budesonida inhalada o equivalente durante más de 28 días consecutivos en total durante los 12 meses anteriores a la selección.
   2. Requerir, o anticipar que requerirá, tratamiento crónico (>4 semanas) o repetido (más de dos veces al año y >3 semanas/año) con corticosteroides sistémicos durante la participación en el ensayo.
   3. Actualmente está usando o ha usado dentro de los 12 meses anteriores a la evaluación cualquier tratamiento con esteroides sexuales (por ejemplo, estrógeno), agentes anabólicos no esteroides (por ejemplo, oxandrolona) o análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
   4. Tratamiento para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), como el metilfenidato.
8. Historia conocida o presencia de lesión o enfermedad de las placas de crecimiento, distintas de la ACH, que afecta el potencial de crecimiento de los huesos largos.
9. Antecedentes conocidos de cualquier cirugía relacionada con los huesos que afecte el potencial de crecimiento de los huesos largos, como la cirugía reconstructiva ortopédica para el alargamiento óseo (los procedimientos para arquear las piernas, como el de 8 placas, no son excluyentes).
10. Cirugía de descompresión cervicomedular dentro de los 6 meses anteriores a la selección o con necesidad anticipada de repetir la cirugía de descompresión durante el tiempo del ensayo.
11. Evidencia en el cribado compatible con compresión grave de la unión cervicomedular basada en hallazgos clínicos y/o radiológicos que indiquen que se requiere una intervención quirúrgica inmediata.
12. Derivación ventriculoperitoneal y laminectomía con recuperación total dentro de los 6 meses previos al cribado.
13. Fractura de Salter-Harris dentro de los 6 meses anteriores a la selección (dentro de los 2 meses para fractura de dedos y fracturas en hebilla).
14. Enfermedad musculoesquelética clínicamente significativa, como fracturas de Salter-Harris o evidencia clínica y/o radiográfica de patología grave de la cadera.
15. Intervención quirúrgica planificada o esperada durante la participación en el ensayo que pueda afectar significativamente los parámetros del ensayo (eventos de confusión de seguridad) o impediría que el participante realice los procedimientos del ensayo. Durante el ensayo se permiten cirugías mínimamente invasivas, como la inserción de ojales, adenoidectomía, amigdalectomía o colocación de tubos de miringotomía.
16. Apnea del sueño grave no tratada o tratamiento recién iniciado para la apnea del sueño (p. ej., presión positiva continua en las vías respiratorias [CPAP] en ​​los 2 meses anteriores a la evaluación).

17. Hallazgo o arritmia clínicamente significativo, según lo determine el investigador, que indica una función o conducción cardíaca anormal que incluye, entre otros:

    1. Coartación reparada o no reparada.
    2. Cardiopatías congénitas de moderada o mayor complejidad que incluyen tetralogía de Fallot, comunicación auriculoventricular, tronco arterioso, retorno venoso pulmonar anómalo total, doble salida del ventrículo derecho o cardiopatía de ventrículo único.
18. QT corregido mediante la corrección de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms en el momento de la selección.
19. Historia conocida o presencia de una afección que afecte la estabilidad hemodinámica (como disfunción autonómica e intolerancia ortostática).

20. Historia conocida o presencia en la evaluación de lo siguiente:

    1. Anemia crónica (se permite anemia ferropénica que se resuelva o se considere tratada adecuadamente en opinión del Investigador).
    2. Insuficiencia renal crónica definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según la ecuación revisada de Schwartz de cabecera inferior a <60 ml/min/1,73 m2 por >3 meses.
    3. Enfermedad crónica o recurrente que puede afectar el estado de hidratación o volumen, incluidas las afecciones asociadas con una menor ingesta nutricional o una mayor pérdida de volumen.
21. Historia conocida o presencia de enfermedad maligna.
22. Transaminasas hepáticas (aspartato aminotransferasa (AST) o alanina transferasa (ALT)) superiores a 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) en el momento de la selección.

23. Nivel sérico de 25-hidroxivitamina D (25OHD) de <30 nmol/l (<12 ng/ml) en el momento de la selección.

    Se pueden inscribir participantes con niveles de 25OHD entre 30 y 50 nmol/L (12-20 ng/mL) siempre que se inicie el tratamiento con suplementos de vitamina D.

24. Cualquier enfermedad o afección que, en opinión del investigador, pueda hacer que sea poco probable que el participante complete completamente el ensayo, pueda confundir la interpretación de los resultados del ensayo o pueda presentar un riesgo indebido al recibir el tratamiento del ensayo. Esto podría incluir situaciones familiares, complicaciones o manifestaciones, o medicamentos que podrían afectar la seguridad o considerarse factores de confusión.
25. Participantes masculinos y femeninos sexualmente activos que no quieren o no pueden utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período del ensayo y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del ensayo.
26. Participantes femeninas que estén embarazadas, en período de lactancia o amamantando.