Um ensaio clínico de fase 2 para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da navepegritida em combinação com lonapegsomatropina em crianças com acondroplasia (COACH)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado e/ou consentimento informado por escrito e assinado (se aplicável) pelo(s) pai(s) ou representante(s) legal(ais) do participante, e conforme exigido pelo IRB/HREC/IEC.
2. Homem ou mulher entre 2 e 11 anos de idade (inclusive) no momento da Visita 1.
3. Diagnóstico clínico de ACH com confirmação genética do genótipo heterozigoto presente na Visita 1. A documentação dos resultados históricos dos testes é aceitável para prova do diagnóstico.
4. Capaz de ficar de pé sem ajuda.
5. Pais/cuidadores/responsáveis ​​legais dispostos e capazes de administrar injeções SC semanais de ME e cumprir todos os requisitos do protocolo.
6. Pelo menos 6 meses de histórico de crescimento e doença de TCC-NHS-01 ou TCC-201 ou histórico de crescimento e doença comparável disponível em registros médicos.
7. Nenhuma patologia intracraniana confirmada por ressonância magnética cerebral (ressonância magnética histórica obtida dentro de 2 anos antes da triagem é permitida).

Critério de exclusão:

1. Participação em qualquer ensaio clínico intervencionista nos três meses anteriores à triagem (exceto TCC-201 ou ASND0039).
2. Epífise fechada na triagem.
3. História ou suspeita de hipersensibilidade ao ME ou produtos relacionados.
4. Achados na fundoscopia na triagem consistentes com hipertensão intracraniana, papiledema ou evidência de qualquer outra doença da retina para a qual a terapia com GH é contraindicada.
5. Ter um distúrbio de crescimento ou condição médica diferente de ACH que resulte em baixa estatura ou crescimento anormal, como ACH grave com atraso no desenvolvimento e acantose nigricans (SADDAN), hipocondroplasia, GHD, síndrome de Turner, pseudoacondroplasia, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, hipotireoidismo, hipertireoidismo, pré-diabetes ou diabetes mellitus.
6. Ter recebido qualquer dose de medicamentos prescritos e/ou experimentais ou dispositivos destinados a afetar a estatura, o crescimento ou a proporcionalidade corporal a qualquer momento antes da triagem.

7. Receber tratamento concomitante com qualquer agente que possa influenciar o crescimento ou interferir na secreção ou ação do GH:

   1. Terapia com corticosteroides inalados em uma dose> 400 µg/dia de budesonida inalada ou equivalente por mais de 28 dias consecutivos no total ao longo de 12 meses antes da triagem.
   2. Requer, ou prevê-se que exija, tratamento crônico (>4 semanas) ou repetido (mais de duas vezes/ano e >3 semanas/ano) com corticosteroides sistêmicos durante a participação no estudo.
   3. Atualmente usando ou tendo usado dentro de 12 meses antes da triagem de quaisquer esteróides sexuais (por exemplo, estrogênio), agentes anabolizantes não esteróides (por exemplo, oxandrolona) ou tratamento com análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH).
   4. Tratamento para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), como metilfenidato.
8. História conhecida ou presença de lesão ou doença da(s) placa(s) de crescimento, além da ACH, que afeta o potencial de crescimento dos ossos longos.
9. História conhecida de qualquer cirurgia óssea que afete o potencial de crescimento de ossos longos, como cirurgia reconstrutiva ortopédica para alongamento ósseo (procedimentos para arqueamento das pernas, como placa 8, não são excludentes).
10. Cirurgia de descompressão cervicomedular nos 6 meses anteriores à triagem ou com necessidade prevista de repetição da cirurgia de descompressão durante o período do estudo.
11. Evidência na triagem consistente com compressão grave da junção cervicomedular com base em achados clínicos e/ou radiológicos que indicam que é necessária intervenção cirúrgica imediata.
12. Derivação ventriculoperitoneal e laminectomia com recuperação total nos 6 meses anteriores à triagem.
13. Fratura de Salter-Harris nos 6 meses anteriores à triagem (dentro de 2 meses para fratura de dedos e fraturas de fivela).
14. Doença musculoesquelética clinicamente significativa, como fraturas de Salter-Harris ou evidência clínica e/ou radiográfica de patologia grave do quadril.
15. Intervenção cirúrgica planejada ou esperada durante a participação no estudo que pode afetar significativamente os parâmetros do estudo (confusão de eventos de segurança) ou que impediria o participante de realizar os procedimentos do estudo. Cirurgias minimamente invasivas, como inserção de ilhós, adenoidectomia, amigdalectomia ou colocação de tubo de miringotomia, são permitidas durante o estudo.
16. Apneia do sono grave não tratada ou tratamento para apneia do sono recém-iniciado (por exemplo, pressão positiva contínua nas vias aéreas [CPAP] nos 2 meses anteriores à triagem).

17. Achado ou arritmia clinicamente significativo, conforme determinado pelo investigador, que indica função ou condução cardíaca anormal que inclui, mas não é exclusivo, a:

    1. Coarctação reparada ou não reparada.
    2. Doença cardíaca congênita de complexidade moderada ou maior, incluindo tetralogia de Fallot, defeitos do septo atrioventricular, truncus arteriosus, retorno venoso pulmonar anômalo total, saída dupla do ventrículo direito ou doença cardíaca de ventrículo único.
18. QT corrigido usando correção de Fridericia (QTcF) ≥ 450 mseg na triagem.
19. História conhecida ou presença de condição que afete a estabilidade hemodinâmica (como disfunção autonômica e intolerância ortostática).

20. História conhecida ou presença na triagem do seguinte:

    1. Anemia crônica (anemia por deficiência de ferro que é resolvida ou considerada tratada adequadamente na opinião do investigador é permitida).
    2. Insuficiência renal crônica definida como taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de acordo com a equação de Schwartz revisada à beira do leito menor que <60 mL/min/1,73 m2 por >3 meses.
    3. Doença crônica ou recorrente que pode afetar o estado de hidratação ou volume, incluindo condições associadas à diminuição da ingestão nutricional ou aumento da perda de volume.
21. História conhecida ou presença de doença maligna.
22. Transaminases hepáticas (aspartato aminotransferase (AST) ou alanina transferase (ALT)) superiores a 3x o limite superior do normal (LSN) na triagem.

23. Nível sérico de 25-hidroxivitamina D (25OHD) de <30 nmol/L (<12 ng/mL) na triagem.

    Participantes com níveis de 25OHD entre 30-50 nmol/L (12-20 ng/mL) podem ser inscritos, desde que o tratamento com suplementação de vitamina D seja iniciado.

24. Qualquer doença ou condição que, na opinião do Investigador, possa tornar improvável que o participante conclua totalmente o ensaio, possa confundir a interpretação dos resultados do ensaio ou possa apresentar risco indevido ao receber o tratamento do ensaio. Isto pode incluir situações familiares, complicações ou manifestações, ou medicamentos que possam afetar a segurança ou serem considerados confusos.
25. Participantes sexualmente ativos do sexo masculino e feminino que não desejam ou não podem usar uma forma altamente eficaz de contracepção durante todo o período experimental e por 90 dias após a última dose do tratamento experimental.
26. Participantes do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou amamentando.