Un essai clinique de phase 2 pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérance du navepégritide en association avec la lonapegsomatropine chez les enfants atteints d'achondroplasie (COACH)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé et/ou assentiment (le cas échéant) écrit et signé par le(s) parent(s) ou représentant(s) légal(s) du participant, et comme l'exige l'IRB/HREC/IEC.
2. Homme ou femme âgé de 2 à 11 ans (inclus) au moment de la visite 1.
3. Diagnostic clinique de l'ACH avec confirmation génétique du génotype hétérozygote présent lors de la visite 1. La documentation des résultats des tests historiques est acceptable pour la preuve du diagnostic.
4. Capable de se tenir debout sans aide.
5. Parent(s)/tuteur(s)/tuteur(s) légal(s) disposé(s) et capable(s) d'administrer des injections SC hebdomadaires d'IMP et de se conformer à toutes les exigences du protocole.
6. Au moins 6 mois d'antécédents de croissance et de maladie provenant de TCC-NHS-01 ou TCC-201 ou d'antécédents de croissance et de maladie comparables disponibles dans les dossiers médicaux.
7. Aucune pathologie intracrânienne confirmée par l'IRM cérébrale (IRM historique obtenue dans les 2 ans précédant le dépistage admissible).

Critère d'exclusion:

1. Participation à tout essai clinique interventionnel dans les trois mois précédant le dépistage (sauf TCC-201 ou ASND0039).
2. Épiphyse fermée au dépistage.
3. Antécédents ou suspicion d'hypersensibilité à l'IMP ou à des produits connexes.
4. Résultats du fond d'œil lors du dépistage compatibles avec une hypertension intracrânienne, un œdème papillaire ou des signes de toute autre maladie rétinienne pour laquelle le traitement par GH est contre-indiqué.
5. Vous souffrez d'un trouble de croissance ou d'un problème médical autre que l'ACH entraînant une petite taille ou une croissance anormale, comme une ACH sévère avec retard de développement et acanthosis nigricans (SADDAN), une hypochondroplasie, une GHD, un syndrome de Turner, une pseudoachondroplasie, une maladie inflammatoire de l'intestin, une maladie coeliaque, une hypothyroïdie, hyperthyroïdie, prédiabète ou diabète sucré.
6. Avoir reçu une dose de médicaments ou de dispositifs sur ordonnance et/ou expérimentaux destinés à affecter la stature, la croissance ou la proportionnalité corporelle à tout moment avant le dépistage.

7. Recevoir un traitement concomitant avec tout agent susceptible d'influencer la croissance ou d'interférer avec la sécrétion ou l'action de la GH :

   1. Corticothérapie inhalée à une dose > 400 µg/jour de budésonide inhalé ou équivalent pendant plus de 28 jours consécutifs au total au cours des 12 mois précédant le dépistage.
   2. Nécessité ou devrait nécessiter un traitement chronique (> 4 semaines) ou répété (plus de deux fois/an et > 3 semaines/an) avec des corticostéroïdes systémiques pendant la participation à l'essai.
   3. Vous utilisez actuellement ou avez utilisé dans les 12 mois précédant le dépistage des stéroïdes sexuels (par exemple les œstrogènes), des agents anabolisants non stéroïdiens (par exemple l'oxandrolone) ou des analogues de la gonadolibérine (GnRH).
   4. Traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) tel que le méthylphénidate.
8. Antécédents connus ou présence de blessure ou de maladie du ou des cartilages de croissance, autres que l'ACH, qui affecte le potentiel de croissance des os longs.
9. Antécédents connus de toute chirurgie osseuse affectant le potentiel de croissance des os longs, comme la chirurgie orthopédique reconstructive pour l'allongement des os (les procédures d'inclinaison des jambes telles que la plaque en 8 ne sont pas exclusives).
10. Chirurgie de décompression cervico-médullaire dans les 6 mois précédant le dépistage ou avec besoin anticipé d'une nouvelle chirurgie de décompression pendant la durée de l'essai.
11. Preuve lors du dépistage compatible avec une compression sévère de la jonction cervico-médullaire basée sur des résultats cliniques et/ou radiologiques indiquant qu'une intervention chirurgicale immédiate est nécessaire.
12. Shunt ventriculopéritonéal et laminectomie avec récupération complète dans les 6 mois précédant le dépistage.
13. Fracture de Salter-Harris dans les 6 mois précédant le dépistage (dans les 2 mois pour les fractures des doigts et les fractures de la boucle).
14. Maladie musculo-squelettique cliniquement significative, telle que fractures de Salter-Harris ou signes cliniques et/ou radiographiques d'une pathologie grave de la hanche.
15. Intervention chirurgicale planifiée ou attendue pendant la participation à l'essai qui peut affecter de manière significative les paramètres de l'essai (confusion des événements de sécurité) ou empêcherait le participant d'effectuer les procédures d'essai. Les chirurgies mini-invasives telles que l'insertion d'œillets, l'adénoïdectomie, l'amygdalectomie ou la mise en place d'un tube de myringotomie sont autorisées pendant l'essai.
16. Apnée du sommeil sévère non traitée ou traitement de l'apnée du sommeil nouvellement initié (par exemple, pression positive continue des voies respiratoires [CPAP] au cours des 2 mois précédant le dépistage).

17. Découverte cliniquement significative ou arythmie déterminée par l'investigateur qui indique une fonction ou une conduction cardiaque anormale qui comprend, mais sans s'y limiter :

    1. Coarctation réparée ou non réparée.
    2. Cardiopathie congénitale de complexité modérée ou plus grande, y compris la tétralogie de Fallot, les communications interauriculo-ventriculaires, le tronc artériel, le retour veineux pulmonaire anormal total, le ventricule droit à double sortie ou la cardiopathie ventriculaire unique.
18. QT corrigé à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec lors du dépistage.
19. Antécédents connus ou présence d'une condition ayant un impact sur la stabilité hémodynamique (telle qu'un dysfonctionnement autonome et une intolérance orthostatique).

20. Antécédents connus ou présence lors de la sélection des éléments suivants :

    1. Anémie chronique (l'anémie ferriprive résolue ou considérée comme traitée de manière adéquate de l'avis de l'enquêteur est autorisée).
    2. Insuffisance rénale chronique définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon l'équation révisée de Schwartz au chevet inférieur à <60 mL/min/1,73 m2 pendant >3 mois.
    3. Maladie chronique ou récurrente pouvant affecter l’hydratation ou l’état volumique, y compris les affections associées à une diminution de l’apport nutritionnel ou à une augmentation de la perte de volume.
21. Antécédents connus ou présence d’une maladie maligne.
22. Transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase (AST) ou alanine transférase (ALT)) supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage.

23. Taux sérique de 25-hydroxy-vitamine D (25OHD) <30 nmol/L (<12 ng/mL) au moment du dépistage.

    Les participants ayant des niveaux de 25OHD compris entre 30 et 50 nmol/L (12-20 ng/mL) peuvent être inscrits à condition qu'un traitement avec une supplémentation en vitamine D soit initié.

24. Toute maladie ou condition qui, de l'avis de l'enquêteur, peut empêcher le participant de terminer complètement l'essai, peut confondre l'interprétation des résultats de l'essai ou peut présenter un risque excessif lié au traitement de l'essai. Cela peut inclure des situations familiales, des complications ou des manifestations, ou des médicaments qui pourraient avoir un impact sur la sécurité ou être considérés comme source de confusion.
25. Participants masculins et féminins sexuellement actifs qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une forme de contraception très efficace pendant toute la période d'essai et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
26. Les participantes enceintes, qui allaitent ou qui allaitent.